聽不見,是基因惹的禍?

聽不見,是基因惹的禍?

作者/吳哲民 文章出處/本文摘錄自山谷文教《人工耳蝸翻轉人聲 耳科權威吳哲民回首20年》

近年來,學界已經發現超過100個基因與「非症候群型」感音神經性聽損的發生有關,包括GJB2(Cx26)、GJB3(Cx31)、GJB6(Cx30)、GJB1(Cx32)、DIAPH1、MYO7A、MYO15、OTOF、SLC26A4(PDS)等(Hereditary Hearing Loss Homepage,
https://hereditaryhearingloss.org/, accessed on 12/10/2009)。而臨床上較為常見的基因變異包括GJB2、SLC26A4、GJB3、GJB4(Cx30.3)、粒線體12S rRNA以及與聽神經病變(ANSD)相關之OTOF基因等。

在聽損基因的基礎研究中,我們林口長庚醫院人工耳蝸團隊與台大醫院吳振吉副教授等人合作,收集了國內外數量最多的病患,成果共同發表於績優雜誌Laryngoscope。研究發現,人工耳蝸植入兒童中有相當比例(20.6%)在常見的聽損基因可發現變異,表示例行基因檢測是有必要的。而有此變異之患者的術後聽能追蹤表現,較基因無變異的植入患者為佳。

我們雙方的另一項合作,以12名人工耳蝸成效不佳的實驗組,與30名人工耳蝸成效優良的對照組,利用Massively parallel sequencing方式檢測129個已知聽損相關基因,結果發現DFNB59與PCDH15這兩個基因變異可能與較差的人工耳蝸預後成效有關。然而具有DFNB59或PCDH15變異之兒童,其臨床表徵與其他聽損兒童並無顯著差別,因而基因檢測有其重要性,在人工耳蝸植入手術前,所有聽損病患皆建議進行基因檢測以做為預後諮詢之用。此研究成果發表於Medicine雜誌。

而根據長庚收集到的聽損基因資料──183名病患接受3種常見聽損相關基因之檢測:GJB2、SLC26A4、粒線體12S
rRNA,長庚獨力完成另一篇論文的寫作(發表於PLoS ONE),結果發現GJB2與SLC26A4變異可能與較佳的術後聽語成效有關,但其影響力可能因植入年齡(大於或小於3.5歲)而有所不同。此發現有效地解決以往專家學者對此議題有不同結論的爭議。

台大與長庚在後續的案例合作當中,針對ANSD個案的OTOF基因變異與人工耳蝸植入後個案的聽語復健成效預後之相關性加以探討,成果發表於Clinical Otolaryngology。結果顯示,有OTOF基因變異的人工耳蝸植入個案有良好的聽語復健成效。OTOF陽性個案的聽能不會隨著年紀增長而變好,因而基因檢測有OTOF變異的ANSD個案,建議應即時植入人工耳蝸,以避免不必要的拖延。顯見基因檢測對於釐清ANSD病因和預後評估有所助益。

有了前述的基礎,長庚人工耳蝸團隊於2013年展開「整合型使用新世代定序儀建立個人化醫療的檢驗項目之子計畫三:整合型次世代定序於篩檢人工耳蝸植入聽損患者相關突變基因之應用」的3年期研究計畫。

在第一年計畫的成果中,首先我們建立客製化的聽損基因套組和次世代定序(Next Generation Sequencing,NGS)平台在coverage、uniformity、multiplexicity的能力是沒問題的。在第二年計畫的成果中,建立了40個罕見聽損基因組成的篩檢套組,當用以篩檢41位過去找不到但常見的基因變異之人工耳蝸病患,經由這套平台的定序和分析之後,我們在9個基因上找到13種不同的變異,此項研究成果於2019年發表在PLoS ONE雜誌。

在第三年的計畫,參考文獻和加入第一年的研究結果,設計一項25個變異位點,用來篩檢常見的聽損基因(GJB2、SLC26A4、OTOF和12S
rRNA),做為第一代的聽損基因套組。其精準度和精確度經過評估,皆為100%。長庚醫院檢驗科預計將此套組推行至臨床檢驗,做為新生兒篩檢、藥物毒害評估、找出聽損家族的病因和裝置人工耳蝸的評估。

根據統計,國內約有千分之1~3的新生兒罹患雙耳中至重度的「感音神經性聽損」,前文說明部份患者有基因突變,透過「聽損基因檢測」可偵測到致病基因位置。

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