中研院發現阻斷數種癌細胞移轉機制

好醫師新聞網記者吳建良/台北報導

癌細胞內牽引機制示意圖/中研院提供

隨著越來越多基礎研究成果揭示,人類正常細胞要轉化成癌細胞,並非一朝一夕可成,而是必須有著許多惡環境,才能促成細胞轉變;中研院生醫所周玉山研究員所帶領的研究團隊發現,在正常人身上會隨著年齡成長而降低的PSPC1,竟在多種癌症細胞中呈現高數質,並且會帶動原本用來抑制癌細胞的PTK6,一起加入「造反」。研究單位進一步運用這兩種蛋白質的特性,製成抑制劑,下階段工作將是優化這個抑制劑,朝向實際藥物的道路更進一步。

周玉山表示,研究單位發現,在國人最常見的乳癌、肺癌、肝癌和攝護腺癌中,原本在正常細胞裡,會隨著年紀漸長,數質越低的PSPC1基因,表現卻特別活躍。因此研究單位判定,PSPC1與上述幾種癌細胞的發展是正相關。

中央研究院生物醫學科學研究所周玉山研究員長期探索與癌細胞轉移有關的基因;2018年發現大量的PSPC1基因會促使癌細胞增生轉移。本次周玉山和藍耀東博士後研究員則進一步發現,在正常的細胞核裡,有一種酵素PTK6,它原本是會箝制住PSPC1,避免細胞癌化的「英雄」。不過,一旦PSPC1基因大量產生或發生突變,PTK6酵素便不再與PSPC1互相作用,反而會自行移動到細胞質中,並變成有致癌效果的「反派」。研究成果於2019年12月登上《自然通訊》(Nature Communications),也已申請多國專利,未來將有助於發展新穎的癌症治療藥物。

周玉山說,PSPC1異常表現也觸發了種種後續反應,均進一步加速癌細胞的轉移!原本應該在細胞質的蛋白質β-catenin,也會因PSPC1的失控而進入到細胞核內,而刺激蛋白質Wnt3a的細胞自我分泌,造成另一套致癌反應。經過這一系列過程,癌細胞會變成移動力更強的「上皮至間質細胞」(EMT),或變形力更強的「癌幹細胞」(CSC)。同時,細胞內「轉化生長因子-β1」(TGF-β1)的致癌特性也會被活化。

研發抗癌抑制劑提升肝癌小鼠存活率!

然而,瞭解PSPC1的作用機制,還不能解決癌細胞移轉的問題。因此,團隊更精準地定位出PSPC1與PTK6作用的關鍵點:「523號突變點」(Phospho-Y523-PSPC1),並藉此開發出「PSPC1抗癌抑制劑」(PSPC1-CT131)。

研究團隊從病人的肝癌組織中證實,「523號突變點」可作為生物標記,只要偵測出「523號突變點」在肝癌組織中減少,就表示PSPC1造成的致癌機制已被活化。而團隊研發的「PSPC1抗癌抑制劑」,便可有效使小鼠體內的PSPC1正常表現,進而控制致癌分子的路徑,延長肝癌小鼠的存活率。

周玉山指出,根據團隊研究發現,在肝癌、乳癌、肺癌、肝攝護癌中,PSPC1的表現強烈,但是腎臟癌則沒有發現。

團隊是調出會交互作用的蛋白質,結果就調出PTK6,並且取了一段表現較強的PTK6去欺騙PSPC1,抑制了PSPC1的活性,阻斷它的活性後,自然也阻斷它誘導PTK6「造反」的機制;也就是抑制劑下去之後,PTK6仍可保有其來,抑制PSPC1的作用。

周玉山強調,團隘下一步的作法主要集中在優化抑制劑的生產過程,在實驗室中把過程更數據化和規格化,朝實際藥物的生產再往前跨一步,接下來就是等著進入臨床實驗。未來可藉由檢測病患癌組織中「523號突變點」的表現程度,來預測腫瘤惡化的可能性。而「PSPC1抗癌抑制劑」則有對PSPC1及PTK6雙重抑制的效果,若可以用來控制腫瘤惡化與腫瘤轉移,將提升病患存活的機會,對癌症治療創造更具體的貢獻。

本篇論文第一作者為中研院博士後研究學者藍耀東,中研院生醫所周玉山研究員領導的團隊,也感謝臺北醫學大學癌症生物學與藥物研發研究所陳忻怡助理教授陳忻怡、癌症轉譯研究中心李雨青副研究員以及中研院生物化學研究所陳瑞華特聘研究員協助。研究經費由中研院及科技部計畫共同支持。

論文全文:https://www.nature.com/articles/s41467-019-13665-6

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