自體免疫細胞治療迎戰上皮性卵巢癌

撰文╱婦產部微創內視鏡科 主任 張穎宜、婦癌科主任暨婦癌團隊負責人 洪耀欽、

婦產部 主任 林武周

卵巢癌是常見的婦科癌症之一,然而卵巢癌在早期通常沒有明顯症狀,大約有7成患者在發現時,病情已進展到晚期(第3期或第4期)。2016年國人的十大癌症死因,卵巢癌為第10位,2017年的排名雖略有下降,但對婦女健康依舊是一大威脅。根據統計,卵巢癌發生的平均年齡約為56歲,如果復發,平均經過4年的治療時間,就會面臨死亡,而第4期的卵巢癌5年存活率更低,只有17%。

自體免疫細胞治療迎戰上皮性卵巢癌

卵巢癌治療的現況與瓶頸

上皮性卵巢癌的標準治療方式,是對可手術的患者施行癌症理想減積手術,包含全子宮切除、雙側卵巢輸卵管切除、雙側骨盆淋巴結切除、主動脈旁淋巴結切除、網膜切除、盲腸切除、多處腹膜切片或移除腹內可見轉移結節,目的是將腫瘤清除乾淨,之後再結合紫杉醇(Paclitaxel)和鉑金類(Platin)的化學藥物注射治療。

如果第1線藥物治療無效或出現復發、轉移,則可考慮使用第2線的化療藥物,例如Topotecan、Gemcitabine、Pegylated Liposomal Doxorubicin(PLD)。這些藥物有不同的毒性,再加上藥物毒性會累積,所以必須依照患者的藥物反應、血液毒性、腎毒性、肝臟毒性及神經毒性做調整,甚至可能因為化療藥物毒性產生的副作用而停止化療。如果經歷兩種不同的第2線化療藥物治療,患者的臨床反應皆不理想,則應考慮給予支持性照護。

晚期卵巢癌患者面臨的困境

當卵巢癌進展到了第4期,患者多有瀰漫性的腹腔與多重器官轉移甚或是嚴重的淋巴血管侵犯,這時已無法進行癌症的減積手術,化療藥物成為消除腫瘤的希望,但因癌症幹細胞有再生與強烈的抗化學藥物特質,因此患者容易對鉑金類化療藥物產生抗藥性。此外,一部分病人在施打紫杉醇和鉑金類的化療藥物後並無良好反應,加上藥物累積的毒性,致使療效不彰,這是目前治療第4期卵巢癌患者的困境。

近來有標靶藥物可以用於治療晚期或復發、轉移的卵巢癌,Bevacizumab是針劑劑型,每3週施打1次(與化療藥物合併使用),直到腫瘤停止繼續進展為止,此舉可使對鉑金類藥物敏感的患者,無復發生存期增加6個月,但是總存活期只增加3個月。另外一項標靶治療藥物是PARP inhibitor,目前在臺灣可使用的藥物是Olaparib(Lynparza),它能讓有BRCA基因突變的患者總存活期增加3個月。

多項研究證據顯示,卵巢癌是一種可被宿主免疫系統識別的免疫原性腫瘤,可表達瘤內存在有腫瘤浸潤的淋巴細胞,而有無腫瘤浸潤淋巴細胞與患者的存活率有高度密切的相關性。因此,細胞治療對第4期高度轉移、淋巴細胞浸潤與血管侵犯的患者可能會有助益。

免疫細胞治療可提高存活率

另有研究顯示,卵巢癌患者可從免疫療法中受益,然而經標準化學藥物治療後出現抗性或無效的卵巢癌,以及第4期卵巢癌,使用抑制免疫檢查點蛋白PD-1或其配體(PDL1)的抗體來治療,平均反應率為10-15%,病情達到穩定控制者不到一半。

根據Mots等人於2014年的研究,卵巢免疫治療的重要障礙係因腫瘤會釋放許多細胞激素,導致腫瘤特異性T淋巴球無法找到癌細胞去攻擊,例如血管內皮生長因子A(VEGFA)與腫瘤內的血管內皮建立屏障,進而阻止T淋巴球找到癌細胞,或是腫瘤分泌的細胞激素活化了T調節細胞和分泌多種免疫抑制介質。

在這種情況下,為了增加T淋巴球的敏感度,可以透過樹突細胞疫苗來誘導。Janos L.Tanyi等人於2018年發表的文章指出,將樹突細胞疫苗單獨使用,或與Bevacizumab合用,或與Bevacizumab及Cyclophosphamide合用,用於治療第1期至第3期經標準化學治療後有抗性或無效的卵巢癌,以及第4期卵巢癌,直到疾病進展或是疫苗失效為止。結果發現,打入的樹突細胞疫苗沒有很明顯的副作用,且可誘發T淋巴球產生新的接受器來結合特異抗原。如果疫苗有效,2年存活率是百分之百;如果疫苗無效,存活率為25%以下。另外,當併用樹突細胞疫苗與Bevacizumab及Cyclophosphamide時,更能促使樹突細胞疫苗產生反應,2年存活率也更高(78%)。

上述研究都證明這種組合是可行的、安全的,不但耐受性良好,所引起的抗腫瘤免疫還可提高生存率。現在也有越來越多的自體樹突細胞疫苗合併化學治療、自體樹突細胞疫苗合併T細胞治療、以及單純的自體樹突細胞疫苗臨床試驗,正在進行中或已完成試驗。

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