漸凍症、結腸炎的救星:調節細胞氧化壓力 中研院發現治療關鍵

神經退化及發炎反應與細胞抗氧化能力都有關!人類細胞若因抗氧化力衰退,造成細胞內氧化壓力增加、導致細胞衰老凋零,便可能產生漸凍症和結腸炎等類似病症發生。而中央研究院基因體研究中心李文華院士與中國醫藥大學、台大醫院合作研究發現,生物體內的抗氧化酵素GPx7和GPx8可以偵測、調控氧化壓力,不僅能平衡細胞多餘的氧化活動,更能協助藥物測試,透過相關機制的抑制劑治療疾病。

漸凍症、結腸炎的救星:調節細胞氧化壓力 中研院發現治療關鍵
研究團隊進一步將病鼠的脊髓組織進行免疫螢光染色分析,發現病鼠的運動神經元數量相較於同齡正常小鼠大幅減少了約20%,運動神經元連接至肌肉的突觸結構也逐漸凋零、退出接合處,顯示運動神經元慢慢地失去控制肌肉的能力。(圖片僅為示意)

跨單位研究發現:GPx7、GPx8能平衡多餘的活性氧類 維持免疫、抗氧化系統平衡維持健康最佳狀態

細胞代謝時會產生活性氧類(Reactive oxygen species, ROS),也是免疫細胞作戰時的武器。但是隨著年紀增長和環境的影響,累積過多活性氧類卻會增加細胞內氧化壓力,造成細胞衰老。然而,生物體中的「抗氧化穀胱甘肽(GPx)」酵素能抵抗活性氧類,迅速將體內所產生的活性氧類透過氧化還原的方式代謝成毒性較小或無毒的物質。

此次跨單位研究發現,抗氧化穀胱甘肽7(GPx7)和抗氧化穀胱甘肽8(GPx8)酵素主要功能為平衡多餘的活性氧類,達成體內免疫防禦系統與抗氧化兩大系統的平衡,維持健康最佳狀態。GPx7和GPx8也可以做為活性氧類感測器,調控氧化壓力來避免運動神經元和發炎性腸道疾病的產生。

導致神經退化性疾病的基因:GPx7

大腦和脊髓神經元對於活性氧類特別敏感,李文華院士實驗室謝咏霖博士及陽明大學生化所博士生蘇芳儀研究發現,剔除GPx7基因的小鼠會出現運動神經元退化的症狀,成長到11個月大時(相當於人類的中年)行動力減弱,其中約10%的小鼠的後肢會嚴重癱瘓。相較於一般小鼠平均2-3年的生命週期,運動神經元退化的病鼠會提早在15個月後就逐漸死亡。

研究團隊進一步將病鼠的脊髓組織進行免疫螢光染色分析,發現病鼠的運動神經元數量相較於同齡正常小鼠大幅減少了約20%,運動神經元連接至肌肉的突觸結構也逐漸凋零、退出接合處,顯示運動神經元慢慢地失去控制肌肉的能力。綜上所述,缺乏GPx7將會導致脊髓中的運動神經元萎縮凋亡,出現下肢癱瘓等類似漸凍症的病徵。接續與台大醫院神經部蔡力凱醫師以及台北醫學大學陳凱筠副教授合作研究中也發現,漸凍症病人的GPx7表現量的確明顯低於一般人。

至於如何對抗氧化壓力?研究團隊與中研院基因體中心胡春美助研究員合作發現,GPx7亦可做為氧化壓力的感測蛋白,當細胞感受到過多的活性氧類時,就會啟動O-GlcNAcylation醣化調節機制。

漸凍症、結腸炎的救星:調節細胞氧化壓力 中研院發現治療關鍵
研究發現,缺少GPx8就無法抑制caspase-4活化,使得發炎反應停不下來,腸道持續的慢性發炎即為導致結腸炎、克隆氏症及大腸癌等疾病的主因。

由於病鼠缺乏GPx7便無法抑制OGA對醣化的逆向反應,使正向醣化反應無法緩解氧化壓力,因壓力而受傷的運動神經元細胞只能逐步邁向凋亡。於是研究團隊持續餵食剔除GPx7的小鼠OGA抑制劑Thiamet-G(TMG)3個月。結果發現小鼠體內的醣化正向反應上升,運動神經元數量非但沒有減退,連接至肌肉的突觸結構也不再退化,運動能力明顯變好。此次研究建立年齡、氧化壓力、醣化調節機制三者互相牽動的動物模型,希望能模擬人體實際運作的方式,找到漸凍症致病機制和治療的策略。
  • 新聞關鍵字: 中國醫藥大學

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