GLP-1/GIP藥物的代謝整頓：慢性共病的多重療效

肥胖與代謝症候群已成為全球公共衛生的核心問題，根據世界衛生組織（WHO）統計，全球近三分之一成人過重，約 13% 為肥胖，這些患者常合併有第二型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪肝炎（MASH）、心血管疾病及慢性腎臟病（CKD）等共病，導致醫療資源負擔與死亡率上升。雖然 GLP-1 受體促效劑（GLP-1RAs）已被證實能有效改善血糖與體重，但仍有部分患者對單一標靶反應有限。

Tirzepatide 是第一個通過美國食品藥物管理局（FDA）核准上市的雙重腸泌素受體促效劑（dual incretin receptor agonist），可同時活化葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）與類升糖素胜肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）受體，展現出比 Semaglutide 更強的體重與血糖控制能力。近年來多項第三期臨床試驗與機轉性研究也開始展露其在肝臟、心血管、腎臟與神經系統的潛在應用價值。

本文將針對 Tirzepatide 的藥理分子機制、適應症擴展與未來整合式代謝治療的前景進行全面介紹。

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Tirzepatide 作用機轉概述
Tirzepatide 能同時作用於 GIPR 與 GLP-1R，促進胰島 β 細胞釋放胰島素，並抑制 α 細胞升糖素分泌，雙重訊號刺激能顯著增加細胞內 cAMP 濃度，活化 protein kinase A (PKA) 與 Epac2 路徑。此外，GIP 活性成分亦參與脂肪組織中能量代謝調節，包括誘導脂肪酸氧化、減少內臟脂肪堆積、促進脂肪棕色化與瘦素敏感性提升。

與單一 GLP-1RA 相比，Tirzepatide 的複合效果也延伸至中樞神經系統，能透過下視丘飽食中樞調控降低食慾，並延緩胃排空、減少食物攝取。此機制不僅導致體重減輕，更伴隨肝臟脂質累積下降、胰島素敏感性增加及胰島 β 細胞保護作用。

Tirzepatide 在相關代謝共病如何產生療效

1.第二型糖尿病（T2DM）
Tirzepatide 在臨床試驗中被證實可顯著降低 HbA1c，最大劑量（15 mg）可達 -2.3%，與對照組（Semaglutide 1 mg）相比優勢明顯。其降糖機轉包括：

（1）GLP-1 與 GIP 雙重受體活化，增加胰島素釋放

（2）誘導 PDX-1、MAFA 表現，促進胰島 β 細胞增生與抗凋亡

（3）抑制肝糖異生相關基因，如：G6Pase 與 PEPCK

GIP 成分也有助於促進肌肉與肝臟中葡萄糖攝取，透過 IRS-1 與 Akt 路徑可提升胰島素訊號強度，改善整體胰島素阻抗，為其優於傳統 GLP-1RA 的關鍵因素之一。

2.非酒精性脂肪肝與脂肪性肝炎（MASLD/MASH）
肝臟脂質代謝改善是 Tirzepatide 近年研究的新興焦點。Tirzepatide 可顯著降低肝脂肪比例，平均降幅超過 8%，並伴隨 ALT、AST 明顯下降。其機轉包括：

（1）增加脂肪酸氧化基因 CPT1、PPARα 表現，提升粒線體 β-oxidation

（2）控制SREBP-1c、ACC，減少脂質生成

（3）透過抑制 Kupffer cell 活化與 IL-6、TNF-α 表現，降低肝臟發炎反 應

（4）抑制 TGF-β 與膠原蛋白合成，減緩肝纖維化進展

3.心血管疾病（CVD）
最新報告顯示，在高風險第二型糖尿病人群中，使用 Tirzepatide 可使三種主要心血管不良事件風險下降 20%-30%。其可能機轉包含：

（1）減少 CRP 與 IL-1β 表現，降低動脈內皮發炎

（2）活化 eNOS 提升 NO 生成，改善血管舒張功能

（3）提升 HDL、降低 triglyceride

（4）促進心肌細胞葡萄糖攝取，提升心臟代謝彈性

心臟衰竭病人次族群的分析中，Tirzepatide 對心臟舒張功能與 6 分鐘步行測試距離亦有正向改善，可作為未來重要研究方向。

4.慢性腎臟病（CKD）
雖然目前尚未有專門針對 CKD 的 Tirzepatide 大型試驗結果產出，但小規模資料顯示其可降低尿蛋白排出與 eGFR 下降速率，與其減輕系統性發炎和腎絲球壓力有關。分子作用包括：

（1）抑制腎臟中 TGF-β1、CTGF 表現，阻斷纖維化路徑

（2）改善近曲小管葡萄糖重吸收與鈉水排泄，達成腎壓力緩解

（3）減少腎髓質中 ROS 生成與巨噬細胞浸潤

5.神經退化性疾病
動物實驗指出，Tirzepatide 可穿越血腦屏障，於海馬迴促進 BDNF、Synapsin 表現，改善突觸可塑性。在阿茲海默症小鼠模式中可觀察到降低 Aβ 沉積與 tau 蛋白磷酸化，推測可能透過 GIP 與 GLP-1R 協同抑制神經發炎。機轉包括：

（1）抑制微小膠細胞活化與 IL-1β、TNF-α 表現

（2）提升 Akt 與 CREB 磷酸化，促進神經細胞存活

（3）提升神經幹細胞分化能力與新生神經元形成

臨床上，Tirzepatide 對認知衰退的療效尚未有正式結論，但目前已展開阿茲海默症前期受試者之初步安全性與藥效評估。

Tirzepatide療程與治療限制
Tirzepatide 屬每週一次皮下注射製劑，雖便利性較佳，但初期仍有較高比例的患者會出現胃腸道副作用，特別是劑量上調期。根據目前資料觀察，停藥後體重反彈機率亦高於同類 GLP-1RA，因此建議與營養與運動行為改變整合施行。

此外，目前全球上市價格偏高，僅部分地區納入保險支付，且對 GIP 長期活化對胰島外系統的影響需更長時間觀察，包含癌症風險、視網膜變化與免疫系統調控等。

Tirzepatide 做為目前唯一同時活化 GLP-1 與 GIP 的腸泌素類藥物，不僅於第二型糖尿病與肥胖治療展現顯著效益，其對肝臟脂肪代謝、心腦血管、腎臟與神經退化疾病等亦逐步被證實療效。搭配生物標誌分析與系統診斷技術，未來將可依據患者的胰島功能、肝脂肪程度與心腦風險分型，導入精準化給藥與動態劑量調整模型，提升療效並降低副作用風險。隨著更長期的安全性與療效資料報告，Tirzepatide 有望成為跨器官代謝調節的關鍵藥物平台，推進代謝病治療走向多重標靶、精準與個體化時代。

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