移植免緊張！間質幹細胞的免疫溝通
何謂「移植物抗宿主疾病GvHD」？成因為何？為何移植術前已經做好配對，還是會發生排斥？異體細胞不相容⋯
移植物抗宿主疾病（Graft-versus-host Disease, GvHD）是一種外來移植物對受捐者（宿主）身體產生排斥反應所引發的病症，其與傳統定義上的「移植排斥」略有不同，移植排斥與GvHD相反，指的是宿主的免疫系統排斥植入物，導致移植失敗，GvHD雖也是免疫排斥的一種，但通常在骨髓移植出現，即造血幹細胞移植，當植入宿主體內並開始增生的免疫細胞將宿主視為外來物，即會對宿主進行免疫攻擊，同時這也意味著移植的細胞已可發揮它的功能。
人類異體骨髓移植需經過嚴密的組織相容性複合體（Human Histocompatibility Complex, MHC）配對，方能降低排斥增加移植成功率，人類免疫球抗原（Human Leukocyte Antigens, HLAs）即為人類MHC，存在於白血球作為個體的獨特標記，以辨別組織敵我，不同個體間的HLA組合並不相同，因此處理異體骨髓移植，視親等或陌生配對的差異，原則上須符合4至6對HLA完全相同才能進行移植；不過因免疫細胞的特性在於抵禦外來物，所以無論事前配對結果是否完全吻合，大多數的異體骨髓移植都會無可避免地發生GvHD，只是程度輕重之分，輕症可視為移植的正向結果，然而即使僅差一個HLA，嚴重的GvHD也可能突然纏身。因此，在進行異體移植前，必須事先投予免疫抑制劑做預防，若不投藥，則100%會致使GvHD。
GvHD的產生會歷經一連串免疫反應。首先是受捐者（宿主）在進行異體骨髓移植前，必須先接受全身性放射線照射或化學治療，以清除體內的癌細胞，但這些療法也會對宿主身體其他器官組織造成傷害，體內因此釋放許多發炎物質，如：TNF⍺、IL-1、IL-6、GMCSF等細胞激素，進而使免疫細胞大量表現MHC，強化宿主白血球標記的呈現；此時若接受了異體造血幹細胞的輸入，則宿主的抗原呈現細胞（Antigen Presentation Cells, APCs）便會透過細胞激素啟動抗原辨識，使植入的白血球之一 — T細胞受到辨視為外來物，而導致IL-2訊號刺激該異體T細胞開始活化，不僅造成更多細胞激素的釋放擴大反應，活化後細胞毒殺性T細胞也會對宿主細胞展開攻擊，使宿主細胞逐漸凋亡或器官衰竭，發展成急性GvHD。
「移植物抗宿主疾病GvHD」會出現哪些急性／慢性排斥症狀？急性：皮膚紅疹、肝指數上升、腸胃不適⋯慢性：眼睛乾、嘴巴乾、皮膚粗糙⋯
GvHD依發病時間點可進一步分為急性與慢性，兩種類型不僅發生的時間點不同，也有著不同的臨床表現與致病機轉。急性GvHD常發生在移植後100天內，會出現發燒、眼睛畏光、周邊血量下降等徵兆，且會依序破壞皮膚、肝臟、腸胃道：
• 皮膚
皮膚通常是急性GvHD首先影響的部位，症狀包含：紅疹、皮膚搔癢或疼痛、皮膚呈現紫紅色紅斑、脫屑、皮膚壞死、水泡等。
• 肝臟
通常是第二個受到攻擊的器官，包括肝腦病變、膽汁淤積、肝衰竭等危害的發生，但通常要做抽血才能觀察到肝指數異常。
• 腸胃道
腸胃道是急性GvHD最好犯且不易治療的部位，包括腹絞痛、腸阻塞、腸出血、腹瀉等症狀。
慢性GvHD主要發生在移植後100天以上，且以移植後第一年最常見，影響部位也包含皮膚、肝臟等，只是症狀與急性不同。首先是皮膚已呈纖維化，多有硬皮、平坦狀癬、血管萎縮性皮膚異色、禿頭等表現；肝臟則仍有膽汁淤積現象，亦會發生肝門靜脈高壓和肝硬化；慢性GvHD對腸胃道影響不大，會有腹瀉、噁心感，但會導致神經肌肉異常，如：重症肌無力、多發性肌炎等，也可能會產生阻塞性支氣管肺炎和角膜結膜炎，日常則可觀察到有眼睛乾、皮膚粗糙、呼吸費力、指甲脫落、陰道疼痛的現象。
「移植物抗宿主疾病GvHD」能否預防？若已發生，一般如何處理治療？類固醇、傳統抗排斥藥、標靶藥物⋯
誠如上述，異體骨髓移植前若未先投予免疫抑制劑，便會導致GvHD發生，因此臨床上多合併給予兩種以上的免疫抑制劑作為預防，但仍有10%以上機率會出現急性GvHD，並且約有50-70%的急性患者會繼續發展成慢性GvHD，無論是何種排斥，臨床上第一線治療都是給予類固醇，再搭配免疫抑制劑做輔助，甚至會給予傳統抗移植排斥藥物提升移植穩定度，但除了類固醇不可長期使用外，免疫抑制劑亦會增加受捐者感染症的風險，這也是接受異體骨髓者主要死因之一；另有開發出IgG1單株抗體，對付急性GvHD亦有不錯的成效，但僅限針對部分免疫蛋白的抑制，無法廣效。
承上，如何利用幹細胞生長因子介入治療？其原理和作用機制為何？療程如何安排？
間質幹細胞與其旁泌的生長因子蛋白在許多免疫相關疾病上已證實具有抗發炎、抑制免疫細胞活化、免疫訊號調節等功能，並在紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病的治療上有所斬獲。事實上，在間質幹細胞臨床研究中的免疫疾病領域，GvHD的試驗件數佔有相當高的比例，間質幹細胞不僅可抑制T細胞活性，更能促進遭受免疫攻擊的器官組織修復，降低皮膚纖維化和肝衰竭的風險；在骨髓移植過程亦可合併輸入骨髓間質幹細胞，它不僅可幫助免疫細胞穩定，更重要的是，骨髓間質幹細胞的低免疫原性使它無配對或引發其他免疫問題的可能。在多個使用類固醇和免疫抑制劑皆無效的個案試驗中，施打胎盤或骨髓間質幹細胞做T細胞的抑制調節，可成功降低促免疫細胞活化的細胞激素表現量，並在幾週後完全解除GvHD，有效率甚至可達70%，如此可見，間質幹細胞相當有望作為GvHD新興的第三線用藥。
療程結束後，患者該如何自我照護？均衡飲食、充足睡眠、避免過度勞累
因GvHD屬於為免疫相關病症，日常調理上患者一定要留意不可過度勞累、睡眠充足、降低壓力，以防免疫系統混亂，使免疫攻擊行為不斷啟動；因多數GvHD會反覆發作、繼而發展成長期的慢性狀態，因此接受移植者至少第一年間必須多留意是否有眼睛乾、關節卡關、容易噁心、皮膚出現紅疹或脫屑等症狀，若有不適必須及早就醫，以免急性發作不易控制與治療。
陳人輔 博士
現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問
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