日本外泌體臨床發展與法規挑戰
外泌體（exosomes）—— 特別是由間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）分泌的外泌體，近年逐漸成為再生醫學與細胞治療領域的重要焦點。由於外泌體能夠攜帶多種蛋白質、脂質與核酸，並具備跨細胞溝通與調控能力，因此被視為潛在的無細胞治療平台。然而，雖然歐美多數國家已開始針對外泌體進行藥政管理，日本卻因法規架構的特殊性，使外泌體處於模糊不清的法律地帶。
近期報導指出，日本外泌體產官學界雖展現出高度興趣與技術投入，但同時也面臨四大挑戰：技術變動快速、法規不明確、創新動能不足，以及缺乏符合 GMP 的大規模生產與代工（contract development and manufacturing organization, CDMO）體系。本文將從日本現行再生醫療法律背景、外泌體定位困境、臨床應用現狀與風險、以及專家呼籲的改革方向進行探討，並推敲未來發展的可行性。
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日本再生醫療法規背景
日本於 2013 年建立所謂的「再生醫療三法」，包括《再生醫療推進法》（Act on the Promotion of Regenerative Medicine, PRM Act）、《再生醫療安全性確保法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM）、以及《醫藥品醫療機器法》（Pharmaceuticals and Medical Devices Act, PMD Act）。這三部法律奠定了再生醫療產品從研發、製造到臨床應用的完整監管架構。ASRM 以風險分級為核心，將再生醫療技術分為三級，最高風險須經中央級審查，最低風險則由診所層級執行。PMD Act 則訂定「有條件與時限性核准制度」，允許創新療法先行上市，再透過追蹤收集數據以決定正式核准。這套制度被視為平衡創新與安全的典範，並在全球再生醫療政策中極具示範。
然而，這一架構主要針對「細胞」與「基因修飾細胞」設計，對於外泌體這類「細胞衍生物」卻缺乏明確定義，導致外泌體或其他胞外囊泡在日本臨床應用上缺乏法規依據。
外泌體的控管真空與挑戰
外泌體及其他胞外囊泡的非細胞特性，使其既不屬於細胞治療產品，也不完全符合藥品或醫療器材的分類。雖然美國 FDA 將外泌體視為生物製劑，歐盟則歸為先進醫療產品（advanced therapy medicinal products, ATMPs）管理，但在日本，外泌體並未納入 ASRM 的規範。這使得臨床醫師可依臨床自由裁量（clinical discretion）提供外泌體療法，而僅需參考日本再生醫學會與日本胞外體學會提出的非強制性指引。
日本學者已將外泌體臨床發展面臨的挑戰歸納為四點：
1.技術發展過快，導致標準化與再現性難以維持。
2.缺乏明確法規，使研究者與臨床端對申請與執行流程感到困惑。
3.創新驅動力雖強，但未形成持續性產業動能。
4.日本在符合 GMP 的大規模外泌體生產上嚴重不足，缺乏具備規模化製造能力的專業 CDMO，導致外泌體難以真正推進至臨床試驗與上市階段。
在法規空白的背景下，日本外泌體療法已快速擴散至臨床實務。據調查，截至 2023 年已有超過 600 間醫療機構提供外泌體或幹細胞培養液衍生療法，涵蓋抗衰老、美容、育髮與慢性疾病緩解等領域。這種「灰色醫療市場」雖展現外泌體的市場需求，但卻潛藏嚴重風險。由於缺乏上市前審查與上市後監管機制，治療過程中的副作用與不良反應難以追蹤。有研究報告指出，部分患者在接受外泌體治療後，出現腫瘤惡化甚至死亡的案例，但由於沒有制度化的監測與通報機制，難以進行系統性的風險評估。
這種狀況突顯日本與歐美法規的差異。歐盟的 ATMP 框架要求外泌體產品必須通過嚴格的臨床試驗與藥政核准，美國 FDA 也已明確表示任何外泌體相關療法需以藥品途徑申請。相較之下，日本現行體系的鬆散性，使外泌體應用處於未受控狀態，既可能加速技術擴散，也可能放大風險。
外泌體產品的異質性是另一大挑戰。不同來源的間質幹細胞，如：骨髓、臍帶或胎盤，其外泌體組成差異顯著，攜帶的 miRNA、蛋白質與脂質分子組成可能影響其生物效應。此外，純化方法的不同，如：超高速離心、尺寸排阻色層或免疫磁珠法，也會導致外泌體品質不一致。這些差異使得外泌體在臨床應用中的再現性不足，進一步增加控管困難度。
對於這些問題，日本現行的「再生醫療雙軌制」（ASRM＋PMD Act）並未提供足夠工具來處理。外泌體既無法像細胞治療般進行風險分級，也無法套用傳統藥品的管線標準，因此法規制定者面臨如何正確定位外泌體及其他胞外囊泡的難題。
專家呼籲與改革方向
日本學界已針對外泌體法規的空白發出警告。京都大學團隊在《Stem Cell Reports》發表的評論中指出，外泌體必須盡快被納入正式的藥政管理架構，否則患者將長期暴露於未經驗證的療法之中。專家建議，日本應建立外泌體及其他胞外囊泡專屬的法規類別，制定明確的品質控管標準，涵蓋來源細胞、純化流程、產物表徵與功能性測試。此外，還需導入上市後監測與不良事件回報制度，以確保臨床安全性。
同時，業界呼籲政府應支持建立 GMP 等級的大規模外泌體及其他胞外囊泡製造平台，並引導產學合作，培養具備跨領域能力的 CDMO。唯有如此，外泌體療法才能真正邁向國際舞台，並與歐盟、美國等法規接軌。
總體而言，日本外泌體臨床應用的快速擴張，與現行法規的落後性形成強烈對比。雖然外泌體帶來巨大的醫療潛力，但缺乏監管與品質標準已對患者安全構成威脅。未來日本若要在外泌體領域維持國際競爭力，必須進行制度性改革，包含：建立外泌體及其他胞外囊泡專屬法規、完善品質控管、強化不良事件追蹤、推動 GMP 生產平台，以及加強與國際規範的接軌。這些措施將有助於日本在確保病患安全的同時，推動外泌體臨床應用的正向發展。
陳人輔 博士
現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問
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