張金堅：細胞可以永生不滅嗎？對抗衰老有撇步
文／張金堅（乳癌防治基金會董事長）
在上一篇（480期）提到與老化有關的成因及作用機轉，本篇將特別討論一些對抗衰老的方法及發展趨勢。其實，全世界各地到目前為止，已有部分醫學療法及延壽技術存在，但有些仍需等上數年，甚至還要花上數十年才能克服。
在過去幾年來，諸如日本沖繩（Okinawa），哥斯大黎加尼科亞半島（Nicoya）和義大利薩丁尼亞半島（Sardinia）等有很多百歲人瑞，一直都被探討長壽的原因，是最被關注的重點：飲食、生活方式、運動習慣及居家環境，都被廣泛討論，以下針對最近研究文獻、相關調查及最近抗衰老新發現，做綜合整理與讀者分享。
長壽飲食存在嗎?
美國著名作家Dan Buettner曾在2003年介紹「藍色寶地」（Blue Zones）地區，探討居民飲食與長壽的關係。大部分的人多吃蔬果、豆類和全麥穀物，少吃紅肉和糖及動物性脂肪。但什麼是最佳長壽飲食，一直存在很大的分歧，人各有其飲食習慣不盡相同，即使世界最頂尖的營養學家，亦各有主張，莫衷一是。
關於長壽飲食，遠自古希臘蘇格拉底時代，當時的醫師就建議限制飲食，但無實證醫學的支持，乃至1935年康乃爾大學教授克萊夫•麥凱（Clive McCay）證明小鼠限制飲食熱量20%，比起正常飲食的控制組，壽命明顯增長，並發表於《科學期刊》（Science）（圖一），接下來長達80年的研究一再證實，在無營養不良情況下的熱量限制法（Calorie restriction,CR）有益於延長壽命，包括酵母菌、果蠅及齧齒類動物均有同樣報告。
1978年日本香川靖雄（Yasuo Kagawa）在沖繩島進行研究，亦有同樣的報告，而後相繼有很多的類似研究成果，除了熱量限制以外，飲食方式亦很重要，目前一些飲食限制方式，包括不吃早餐、晚點吃午餐的16：8飲食法，及每週選擇兩天吃少於75%熱量（5：2輕斷食）。
但現代人的飲食習慣演變至今，對許多人來說，任何形式的禁食恐怕無法長期堅持下去，所以，現在比較容易且廣被接受的飲食最高指導原則，就是去除造成細胞衰老及細胞端粒變短的三害（發炎、氧化壓力及胰島素阻抗），如果採用的飲食能將抗發炎、抗氧化壓力、抗胰島素阻抗，那就是接近於長壽的最佳飲食，也就是多吃含有Omega-3脂肪酸（EPA及DHA）的食物（像海藻及魚），多吃含有纖維素、抗氧化物和類黃酮（像蔬菜、水果），盡量少吃紅肉及精緻糖等，一般所謂的地中海飲食就是值得推薦的飲食方式（圖二），而且可使端粒不致變短。
另外，美國研究老化的大師Dr.Sinclair也同意限制熱量是增進長壽的好方法，由於伊莉莎白．布雷克本等三人發現端粒與壽命有關，而且長壽的人其端粒長度都比短命的人較長，細胞也不易衰老，此項重大發現，非常重要，因而在2009年獲得諾貝爾醫學獎（圖三），而後很多人爭相探討哪些食物與營養素可以增加端粒的長度，到目前根據諸多學術研究，有比較一致的看法，如下列（表一）及（表二）所示，供讀者參考。
當然像葡萄及紅酒中的白藜蘆醇（Resveratrol）、丁香中的二甲雙胍（Metformin）、紅洋蔥中的槲皮素（Quercetin）等，都是這些植物在生長過程中面臨氣候溫差變化或其他壓力所產生的化學物質，具有異質激效作用（Xenohormesis），對人體健康頗有助益，可活化去乙醯酶，進而激活長壽基因，這些都是目前非常熱門研究的抗老食物，這意味著在自然界尋找新藥時，應該要從在自然界尋覓承受壓力大的植物等著手，比較能對抗溫差、乾旱、土壤營養不良的植物、真蕨甚或在人或動物體內的菌叢（microbiome）。
規律運動有益長壽嗎？
根據美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）在2017年的一項研究指出，每週至少五天慢跑半小時的人，比久坐不動的人，其端粒顯然年輕近10年，根據多項研究結果顯示，運動可提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的濃度，可以增加能量產生，有助於長壽調控因子AMPK、mTOR和去乙醯酶（deacetylase）正向調節，可以改善心肺功能及延長端粒長度。
近期的研究更發現，只要每天有15分鐘的規律運動，也有益於延長壽命，減少心臟病發作，降低死亡率；另外，讓心跳加快的運動，可以活化如SIR2等長壽基因，亦可延長端粒長度，增加粒腺體活性，對壽命增長很有助益。
壓力是一體兩面，可好可壞？
凡人的一生，必然面對壓力，到底是好是壞，一直是專家學者爭相討論的熱門議題。一般而言，短期壓力反而可以增進細胞的健康，不至於使端粒變短，此種現象叫「興奮效應」（Hormesis），等於面對可承受的壓力反而是一種正向挑戰，即所謂「挑戰反應」（Challenge response），雖然使你心跳加快，但血液含氧量增加，體內重要器官的血流量增加（如心臟及腦部），可以使人興奮，渾身是勁。
如果承受壓力過大或過長，則變成威脅反應（Threat response），此時反而造成焦慮、恐懼，導致血管收縮，流向腦部血液變少，迷走神經活動變少，腎上腺分泌皮質醇，使血糖上升，反而不利於端粒的健康，使細胞趨向衰老。所以在人的一生當中，如何化阻力為助力，使挑戰反應取代威脅反應變成優勢，不要使端粒的健康受到傷害，相對免疫細胞會強化，不好的發炎反應會減少。根據Dr.Kross、Dr.Ayduk及Dr.Elissa Epel等人研究證實，如果處於高度壓力情況下，能夠隔離思考與情感，利用正念減壓、冥想、瑜伽、太極拳或氣功等方式，可使壓力變成正向，反而有益。
此外，在美國退休者協會推動一項計畫，成立志工體驗營（Experience Corps）號召退休老人至弱勢團體，進行托育照顧或課後輔導的志工服務，發現退休老人在照顧弱勢兒童過程中初期有壓力，但後來證實對雙方都有幫助。台灣目前規畫實行的「青銀共居」計畫，亦有學理上的正面效果，透過青銀共居，老年人反而更健康，可以延遲老化，而年輕人不會因與老年人在一起而加速老化，具有雙贏的效果（圖四）。
優質的睡眠可以減緩老化 人的一生，有1／3時間在睡覺，睡眠品質不好、睡眠不足和睡眠障礙，都和端粒變短有關，端粒也需要睡眠，我們現在已經知道，對所有成年人來說，充足的睡眠對端粒的健康很重要，慢性失眠會使端粒變短，特別是70歲以上的人。
加州大學柏克萊分校的睡眠研究人員沃克（Matt Walker）說道：「睡眠讓我們記憶力變強，如果睡得好，就能增進學習能力和記憶力」。根據著名的英國白廳研究（Whitehall study），每晚睡眠時間少於5小時男性，要比睡眠時間超過7小時者，端粒比較短。
因此，要維護端粒健康，似乎至少要睡7個小時，另外，不只睡眠長度，睡眠品質和睡眠節律也很重要，年老時如果睡眠品質良好，端粒長度就能保持穩定，更重要的除了睡眠長度和睡眠品質，睡眠節律也很重要，也就是定時上床、起床，因為這關乎細胞調節端粒酶的能力，所以年紀步入60歲以上，一定要有良好的睡眠策略與實際作為，要確實掌握下列6點：
❶給自己一段睡前的平靜時間：如洗個澡、看軟性讀物、聽輕鬆音樂或靜坐冥想等。
❷關掉藍光螢幕及各種3C用品，阻絕各種光線，床與枕頭要軟硬適中，適合個人需求。
❸設法隔離噪音。
❹定時吃飯、規律作息，避免吃宵夜。
❺不要拖延上床睡覺的時間（最好在晚間10點就寢，最晚不超過11點）。
❻應治好睡眠呼吸中止症和打鼾等毛病。 逆齡抗老有仙丹嗎？ 秦始皇在西元前219年為了長壽，派徐福率領數千人到東瀛尋找長生不老藥，二次出海都無法達成任務。但如何對抗老化，凍齡、逆齡、延年益壽，一直是全世界專家學者傾全力研究的重要領域。這當中以哈佛大學格林生物老化研究中心主任辛克萊教授（Dr.Sinclair）及明尼蘇達梅約醫學中心柯克朗教授（Dr.Kirland）的研究相當傑出，目前已漸露曙光，有一些藥物已進入第一期及第二期的臨床試驗，在動物實驗已有成功的案例。
迄今為止，細胞衰老在細胞內有不同的訊息傳遞路徑，例如：（1）抗凋亡途徑（BCL家族）、（2）抗PI3K及相關激酶途徑、（3）抗P53途徑、（4）抗NF-κB途徑、（5）抗mTOR途徑、（6）抗JAK-STAT途徑。這些訊息傳遞路徑都有對應的藥物及相關人體臨床試驗，這些抗老藥物，統稱「老化裂解素」（Senolytic），這些小分子藥物專設用來殺死衰老細胞，誘發原本應該發生的死亡程式。
最為顯著且成功的例子，就是柯克朗教授所完成用兩個老化裂解素，一種是槲皮素（Quercetin）可在白花椰菜、羽衣甘藍和紅洋蔥裡找到，另一種叫柏萊（Dasatinib）的藥物合用（治療白血病的化療藥物），兩者合用可以使壽命延長36%，這個研究意義非常重大。若能發揮作用，只要服用一週一個療程的藥物，就能逆齡返春，然後十年後再服用另一療程即可，那麼延年益壽不再是夢想，另外一種方法就是源自復活節島的長壽分子雷帕黴素（Rapamycin），稱為「抗老型態分子」（Senomorphic molecule），因為它無法殺死衰老細胞，但可以阻止衰老細胞釋放有害的發炎分子，也同樣達到抗老化的目的（圖五）及（圖六）
在上一篇Dr.Sinclair的研究團隊利用表觀基因體的訊息指令，打開三種基因（Oct4, Sox2, Klf4, 簡稱OSK）送入年老小鼠有嚴重視神經受損青光眼的視網膜，視力幾乎可以完全恢復，這也是逆轉老化的另一發展趨勢。他認為衰老細胞只是細胞週期停滯，還沒有到死亡階段，可以透過表觀基因重新啟動，可以逆轉老化。換言之，逆轉老化的方法亦可重新啟動表觀基因時鐘，亦即所謂DNA的去甲基化，這也是逆齡回春的另一途徑。
結語
老化是人的一生當中不可避免的生命歷程，有關老化的成因及作用機轉在上一篇已經詳細介紹。如何對抗老化產生的問題非常重要，如免疫力低下、產生糖尿病、心血管及神經系統等慢性疾病乃至癌症，如何對抗老化儼然成為醫學界要面對的嚴肅課題。
清除衰老細胞是對抗老化的新策略，可透過藥物，即所謂衰老細胞裂解素或衰老細胞溶解藥物（Senolytic drug），它可專一性誘導衰老細胞產生凋亡（apoptosis）。另一種方法是可使用藥物或天然植物之萃取物使衰老細胞產生的分泌因子（所謂衰老細胞有關表現型分泌因子,senescence associated secretory phenotype,SASP）減少或降低至零，使其不再影響週邊正常細胞變成衰老細胞，此種方法叫抑制老化或衰老停滯（Senostasis），也就是所謂抗老型態分子（Senomorphics）。
目前這二種方法已有很多第二期臨床試驗正在進行，期待將來能夠成功，那麼抗老逆齡就可以期待了。此外，透過表觀基因的指令協助細胞重編及誘導多功能幹細胞，亦可幫助細胞恢復青春活力，重塑健康細胞。此外生活方式的改變，如遵守晝夜節律、營造優質而且充足的睡眠；面對壓力而能視為正面的挑戰，且能舒緩情緒；在飲食方面能夠有所節制，而且採用可以增加端粒長度的飲食（如地中海飲食），加上規律而且持續運動，也能增強粒腺體活性，減少氧化壓力，進而穩定細胞端粒的長度，使人的老化可以延緩。一些與老化有關的慢性疾病就不會發生，延年益壽的目標必能實現（圖七）。
在上一篇（480期）提到與老化有關的成因及作用機轉，本篇將特別討論一些對抗衰老的方法及發展趨勢。其實，全世界各地到目前為止，已有部分醫學療法及延壽技術存在，但有些仍需等上數年，甚至還要花上數十年才能克服。
在過去幾年來，諸如日本沖繩（Okinawa），哥斯大黎加尼科亞半島（Nicoya）和義大利薩丁尼亞半島（Sardinia）等有很多百歲人瑞，一直都被探討長壽的原因，是最被關注的重點：飲食、生活方式、運動習慣及居家環境，都被廣泛討論，以下針對最近研究文獻、相關調查及最近抗衰老新發現，做綜合整理與讀者分享。
長壽飲食存在嗎?
美國著名作家Dan Buettner曾在2003年介紹「藍色寶地」（Blue Zones）地區，探討居民飲食與長壽的關係。大部分的人多吃蔬果、豆類和全麥穀物，少吃紅肉和糖及動物性脂肪。但什麼是最佳長壽飲食，一直存在很大的分歧，人各有其飲食習慣不盡相同，即使世界最頂尖的營養學家，亦各有主張，莫衷一是。
關於長壽飲食，遠自古希臘蘇格拉底時代，當時的醫師就建議限制飲食，但無實證醫學的支持，乃至1935年康乃爾大學教授克萊夫•麥凱（Clive McCay）證明小鼠限制飲食熱量20%，比起正常飲食的控制組，壽命明顯增長，並發表於《科學期刊》（Science）（圖一），接下來長達80年的研究一再證實，在無營養不良情況下的熱量限制法（Calorie restriction,CR）有益於延長壽命，包括酵母菌、果蠅及齧齒類動物均有同樣報告。
1978年日本香川靖雄（Yasuo Kagawa）在沖繩島進行研究，亦有同樣的報告，而後相繼有很多的類似研究成果，除了熱量限制以外，飲食方式亦很重要，目前一些飲食限制方式，包括不吃早餐、晚點吃午餐的16：8飲食法，及每週選擇兩天吃少於75%熱量（5：2輕斷食）。
但現代人的飲食習慣演變至今，對許多人來說，任何形式的禁食恐怕無法長期堅持下去，所以，現在比較容易且廣被接受的飲食最高指導原則，就是去除造成細胞衰老及細胞端粒變短的三害（發炎、氧化壓力及胰島素阻抗），如果採用的飲食能將抗發炎、抗氧化壓力、抗胰島素阻抗，那就是接近於長壽的最佳飲食，也就是多吃含有Omega-3脂肪酸（EPA及DHA）的食物（像海藻及魚），多吃含有纖維素、抗氧化物和類黃酮（像蔬菜、水果），盡量少吃紅肉及精緻糖等，一般所謂的地中海飲食就是值得推薦的飲食方式（圖二），而且可使端粒不致變短。
另外，美國研究老化的大師Dr.Sinclair也同意限制熱量是增進長壽的好方法，由於伊莉莎白．布雷克本等三人發現端粒與壽命有關，而且長壽的人其端粒長度都比短命的人較長，細胞也不易衰老，此項重大發現，非常重要，因而在2009年獲得諾貝爾醫學獎（圖三），而後很多人爭相探討哪些食物與營養素可以增加端粒的長度，到目前根據諸多學術研究，有比較一致的看法，如下列（表一）及（表二）所示，供讀者參考。
當然像葡萄及紅酒中的白藜蘆醇（Resveratrol）、丁香中的二甲雙胍（Metformin）、紅洋蔥中的槲皮素（Quercetin）等，都是這些植物在生長過程中面臨氣候溫差變化或其他壓力所產生的化學物質，具有異質激效作用（Xenohormesis），對人體健康頗有助益，可活化去乙醯酶，進而激活長壽基因，這些都是目前非常熱門研究的抗老食物，這意味著在自然界尋找新藥時，應該要從在自然界尋覓承受壓力大的植物等著手，比較能對抗溫差、乾旱、土壤營養不良的植物、真蕨甚或在人或動物體內的菌叢（microbiome）。
規律運動有益長壽嗎？
根據美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）在2017年的一項研究指出，每週至少五天慢跑半小時的人，比久坐不動的人，其端粒顯然年輕近10年，根據多項研究結果顯示，運動可提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的濃度，可以增加能量產生，有助於長壽調控因子AMPK、mTOR和去乙醯酶（deacetylase）正向調節，可以改善心肺功能及延長端粒長度。
近期的研究更發現，只要每天有15分鐘的規律運動，也有益於延長壽命，減少心臟病發作，降低死亡率；另外，讓心跳加快的運動，可以活化如SIR2等長壽基因，亦可延長端粒長度，增加粒腺體活性，對壽命增長很有助益。
壓力是一體兩面，可好可壞？
凡人的一生，必然面對壓力，到底是好是壞，一直是專家學者爭相討論的熱門議題。一般而言，短期壓力反而可以增進細胞的健康，不至於使端粒變短，此種現象叫「興奮效應」（Hormesis），等於面對可承受的壓力反而是一種正向挑戰，即所謂「挑戰反應」（Challenge response），雖然使你心跳加快，但血液含氧量增加，體內重要器官的血流量增加（如心臟及腦部），可以使人興奮，渾身是勁。
如果承受壓力過大或過長，則變成威脅反應（Threat response），此時反而造成焦慮、恐懼，導致血管收縮，流向腦部血液變少，迷走神經活動變少，腎上腺分泌皮質醇，使血糖上升，反而不利於端粒的健康，使細胞趨向衰老。所以在人的一生當中，如何化阻力為助力，使挑戰反應取代威脅反應變成優勢，不要使端粒的健康受到傷害，相對免疫細胞會強化，不好的發炎反應會減少。根據Dr.Kross、Dr.Ayduk及Dr.Elissa Epel等人研究證實，如果處於高度壓力情況下，能夠隔離思考與情感，利用正念減壓、冥想、瑜伽、太極拳或氣功等方式，可使壓力變成正向，反而有益。
此外，在美國退休者協會推動一項計畫，成立志工體驗營（Experience Corps）號召退休老人至弱勢團體，進行托育照顧或課後輔導的志工服務，發現退休老人在照顧弱勢兒童過程中初期有壓力，但後來證實對雙方都有幫助。台灣目前規畫實行的「青銀共居」計畫，亦有學理上的正面效果，透過青銀共居，老年人反而更健康，可以延遲老化，而年輕人不會因與老年人在一起而加速老化，具有雙贏的效果（圖四）。
優質的睡眠可以減緩老化 人的一生，有1／3時間在睡覺，睡眠品質不好、睡眠不足和睡眠障礙，都和端粒變短有關，端粒也需要睡眠，我們現在已經知道，對所有成年人來說，充足的睡眠對端粒的健康很重要，慢性失眠會使端粒變短，特別是70歲以上的人。
加州大學柏克萊分校的睡眠研究人員沃克（Matt Walker）說道：「睡眠讓我們記憶力變強，如果睡得好，就能增進學習能力和記憶力」。根據著名的英國白廳研究（Whitehall study），每晚睡眠時間少於5小時男性，要比睡眠時間超過7小時者，端粒比較短。
因此，要維護端粒健康，似乎至少要睡7個小時，另外，不只睡眠長度，睡眠品質和睡眠節律也很重要，年老時如果睡眠品質良好，端粒長度就能保持穩定，更重要的除了睡眠長度和睡眠品質，睡眠節律也很重要，也就是定時上床、起床，因為這關乎細胞調節端粒酶的能力，所以年紀步入60歲以上，一定要有良好的睡眠策略與實際作為，要確實掌握下列6點：
❶給自己一段睡前的平靜時間：如洗個澡、看軟性讀物、聽輕鬆音樂或靜坐冥想等。
❷關掉藍光螢幕及各種3C用品，阻絕各種光線，床與枕頭要軟硬適中，適合個人需求。
❸設法隔離噪音。
❹定時吃飯、規律作息，避免吃宵夜。
❺不要拖延上床睡覺的時間（最好在晚間10點就寢，最晚不超過11點）。
❻應治好睡眠呼吸中止症和打鼾等毛病。 逆齡抗老有仙丹嗎？ 秦始皇在西元前219年為了長壽，派徐福率領數千人到東瀛尋找長生不老藥，二次出海都無法達成任務。但如何對抗老化，凍齡、逆齡、延年益壽，一直是全世界專家學者傾全力研究的重要領域。這當中以哈佛大學格林生物老化研究中心主任辛克萊教授（Dr.Sinclair）及明尼蘇達梅約醫學中心柯克朗教授（Dr.Kirland）的研究相當傑出，目前已漸露曙光，有一些藥物已進入第一期及第二期的臨床試驗，在動物實驗已有成功的案例。
迄今為止，細胞衰老在細胞內有不同的訊息傳遞路徑，例如：（1）抗凋亡途徑（BCL家族）、（2）抗PI3K及相關激酶途徑、（3）抗P53途徑、（4）抗NF-κB途徑、（5）抗mTOR途徑、（6）抗JAK-STAT途徑。這些訊息傳遞路徑都有對應的藥物及相關人體臨床試驗，這些抗老藥物，統稱「老化裂解素」（Senolytic），這些小分子藥物專設用來殺死衰老細胞，誘發原本應該發生的死亡程式。
最為顯著且成功的例子，就是柯克朗教授所完成用兩個老化裂解素，一種是槲皮素（Quercetin）可在白花椰菜、羽衣甘藍和紅洋蔥裡找到，另一種叫柏萊（Dasatinib）的藥物合用（治療白血病的化療藥物），兩者合用可以使壽命延長36%，這個研究意義非常重大。若能發揮作用，只要服用一週一個療程的藥物，就能逆齡返春，然後十年後再服用另一療程即可，那麼延年益壽不再是夢想，另外一種方法就是源自復活節島的長壽分子雷帕黴素（Rapamycin），稱為「抗老型態分子」（Senomorphic molecule），因為它無法殺死衰老細胞，但可以阻止衰老細胞釋放有害的發炎分子，也同樣達到抗老化的目的（圖五）及（圖六）
在上一篇Dr.Sinclair的研究團隊利用表觀基因體的訊息指令，打開三種基因（Oct4, Sox2, Klf4, 簡稱OSK）送入年老小鼠有嚴重視神經受損青光眼的視網膜，視力幾乎可以完全恢復，這也是逆轉老化的另一發展趨勢。他認為衰老細胞只是細胞週期停滯，還沒有到死亡階段，可以透過表觀基因重新啟動，可以逆轉老化。換言之，逆轉老化的方法亦可重新啟動表觀基因時鐘，亦即所謂DNA的去甲基化，這也是逆齡回春的另一途徑。
結語
老化是人的一生當中不可避免的生命歷程，有關老化的成因及作用機轉在上一篇已經詳細介紹。如何對抗老化產生的問題非常重要，如免疫力低下、產生糖尿病、心血管及神經系統等慢性疾病乃至癌症，如何對抗老化儼然成為醫學界要面對的嚴肅課題。
清除衰老細胞是對抗老化的新策略，可透過藥物，即所謂衰老細胞裂解素或衰老細胞溶解藥物（Senolytic drug），它可專一性誘導衰老細胞產生凋亡（apoptosis）。另一種方法是可使用藥物或天然植物之萃取物使衰老細胞產生的分泌因子（所謂衰老細胞有關表現型分泌因子,senescence associated secretory phenotype,SASP）減少或降低至零，使其不再影響週邊正常細胞變成衰老細胞，此種方法叫抑制老化或衰老停滯（Senostasis），也就是所謂抗老型態分子（Senomorphics）。
目前這二種方法已有很多第二期臨床試驗正在進行，期待將來能夠成功，那麼抗老逆齡就可以期待了。此外，透過表觀基因的指令協助細胞重編及誘導多功能幹細胞，亦可幫助細胞恢復青春活力，重塑健康細胞。此外生活方式的改變，如遵守晝夜節律、營造優質而且充足的睡眠；面對壓力而能視為正面的挑戰，且能舒緩情緒；在飲食方面能夠有所節制，而且採用可以增加端粒長度的飲食（如地中海飲食），加上規律而且持續運動，也能增強粒腺體活性，減少氧化壓力，進而穩定細胞端粒的長度，使人的老化可以延緩。一些與老化有關的慢性疾病就不會發生，延年益壽的目標必能實現（圖七）。
