幹細胞治療的免疫反應
大家都知道幹細胞有免疫調節的能力，但是具體的狀況是什麼，還有沒有其他的一些免疫反應，也是我們想了解的，這次就與大家來探討這個議題。
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今天跟大家分享一篇發表於2009年的《stem cells》雜誌上的內容，題目是「Direct imaging of immune rejection and memory induction by allogeneic mesenchymal stromal cell；由同種異體的骨髓間充質基質細胞引起的免疫排斥和免疫記憶」。首先，我把該篇文章的幾個總結摘要列出───小鼠骨髓間質幹細胞（MSC）在抑制免疫反應的同時，能被免疫系統所清除，再同時引發免疫記憶，從而加速後續輸入骨髓間質幹細胞（MSC）的清除速度；生物學遺傳背景相差越遠，則清除速度越快；因此證明了骨髓間質幹細胞（MSC）不是通過分化來發揮治療作用。
接下來我將此篇文章的大致內容與大家分享
一、選擇的實驗標的是骨髓間質幹細胞（MSC）和纖維母細胞（fibroblast），對於標記物的認定我們可以忽略。
二、有關骨髓間質幹細胞（MSC）的免疫抑制研究
▲ 體外細胞實驗
分別利用特異性抗原刺激CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖。在MSC和T細胞的比例為1：4時，MSC抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖的抑制率分別為87%和76%。當提高MSC的數量到1：2時，MSC抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖的抑制率超過90%。而成纖維母細胞無法有效地抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖。
▲ 骨髓移植實驗
骨髓移植後，如果去除供體的T細胞，那麼移植後的存活時間延長。在存在供體T細胞的情况下，出現明顯的骨髓移植排斥反應。MSC治療可以抑制排斥反應，延長移植小鼠的生存時間，但是纖維母細胞無法做到這點。因此，進一步證明了纖維母細胞不具有免疫抑制能力。
三、MSC進入體內後的免疫原性實驗
▲異體MSC腹腔注射後的存活時間
在免疫系統健全的小鼠體內，MSC在腹腔存在的時間明顯縮短，而纖維母細胞的存在時間更短，只有10來天。但是，在免疫缺陷的小鼠體內，MSC和纖維母細胞的存在時間明顯延長，可以超過120天。從螢光強度來看，MSC存在的數量超過相同時間點的纖維母細胞。
這個免疫抑制實驗闡述了3點：即骨髓MSC的抑制T細胞激活增殖的效率呈劑量依賴性；MSC的免疫抑制作用沒有種屬限制性和沒有MHC限制性；這兩個骨髓MSC劑量（2*106／每隻和4*106／每隻）對於本實驗用的小鼠沒有療效上的差異。此外，如果提高或者降低MSC的劑量，是否對療效產生足夠的影響？
▲ MSC靜脈注射後的存活時間
MSC靜脈注射後，在體內的MSC信號在第20天開始減少。異體MSC的信號在第40天時完全消除，異體纖維母細胞在第15天時完全被清除。相比之下，這兩種細胞類型在同基因受體中存活均超過40天。
▲ 成纖維母細胞和MSC誘導免疫記憶
裸鼠接受2次的異體細胞注射，相隔30天。第1次注射纖維母細胞的信號只能存在14天，而第二次的異體纖維母細胞在第二天即被排次清除。有意思的是，即使第1次注射的是MSC，亦能誘導免疫細胞對纖維母細胞的記憶，從而加速第2次注射的纖維母細胞的清除。（這個實驗現象與MSC誘導免疫抑制的現象剛好相反）。另外轉基因小鼠接受2次的分別來源於不同小鼠的骨髓MSC注射，在第一次注射MSC的55天候，在小鼠脾臟中流式分選CD4+T細胞和CD8+T細胞，流逝檢測記憶性T細胞表面標記物。在接受不同的小鼠骨髓MSC注射後，轉基因小鼠脾臟中記憶性CD4+T細胞增加的程度不同，有的是41%，有的只有增加到7%。同樣在CD8+T細胞也有相同的現象，有的增加到26.5%，同樣在CD8+T細胞也有相的現象，有的增加到26.5%，有的只增加到0.6%。（這個實驗現象提示不同品系小鼠的骨髓MSC引起免疫記憶的程度不同）。
這個骨髓MSC的體內檢測實驗闡述了3點：MSC進入體內後被免疫系統所清除，免疫系統功能越健全，MSC在體內的清除速率就越快；局部注射MSC能延長MSC在體內的存在時間，而靜脈注射MSC更容易被機體免疫系統所清除；遺傳背景差異越大的MSC，越能引起免疫記憶，從而加速後續進入體內的MSC的清除。
結論
這雖然是2009年發的文章，但是對於之後研究幹細胞治療的我們有很大的啟發，除了原有的結論外，我個人有也些想法，骨髓MSC做為一個幹細胞治療的來源，我們必須要考慮的是，做為一個血液多功母幹細胞，其組織標記性肯定是很強的，因此相對於臍帶間充質幹細胞這種更原始的的間充質幹細胞來說，在體內的存續時間定會有不同，這也會造成不同的幹細胞的維持時間和效果會有不同的。大健康是未來不可避免的趨勢，也是最好的賽道，對於我這個抗衰領域中的小白，還是有很多要學習的，有什麼不得當的想法，請各位先進大拿們多多指教。
陳世棟 醫師
從事醫療工作多年，是義大利DEKA公司激光溶脂國際訓練講師及以色列ALMA（深藍）國際訓練講師，為中國整形美容外科學全書《微創美容外科學》編者之一，也是台灣美容醫學醫學會理事及美容外科教育長，長期從事醫學美容臨床及教學工作。本身有外科、內科及醫學工程專業背景，專研於先進的醫美技術開發，在激光溶脂、自體脂肪移植、幹細胞治療、端粒酶抗衰老治療及複合式無痕微整形等都有非常精湛的研究。
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