口服GLP-1減肥藥新戰局！臨床試驗進展與全球市場佈局
全球口服 GLP‑1 受體促進劑（GLP‑1 RAs）或類似的口服減肥藥的研發進程目前正快速推進，即使口服藥療效稍低於注射型，仍因使用便捷性對應預期 高價值肥胖藥市場具極大潛力，投資者正引頸期盼。以下將整合最新臨床研究內容，深入探討其治療機轉、試驗結果、安全性、投資市場反應與市場前景。
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口服GLP-1最新臨床試驗表現
根據最新展開的第二期臨床試驗結果公布，Viking Therapeutics 研發的口服雙重受體促進劑小分子藥物 VK2735引發外界高度關注。VK2735 在 13 週試驗中最高劑量組平均體重減少達 12.2%，但服用該藥所引發的噁心（58%）及嘔吐（26%）等副作用，進而導致停藥患者高達 28%，遠高於安慰劑組，患者因而提前退出比率偏高（20%），以致公司股價在盤前交易中下跌近 35%。
另一方面，Eli Lilly 的口服 GLP‑1 小分子藥物 Orforglipron 在臨床試驗結果引起矚目。該藥在其關鍵第三期臨床試驗中達到平均體重減少 12.4%（72週），6 mg 與 12 mg 較低劑量組也分別達 7.8% 和 9.3%；同時它亦改善心血管指標，如：總膽固醇、三酸甘油酯、收縮壓、與降低高敏感性 C 反應蛋白（hsCRP） 47.7% 。副作用部分則與現有 GLP‑1 注射劑類似，主要為輕中度腸胃不適；高劑量組停藥率約 10% 。Orforglipron 不需空腹使用，也不需注射或冷藏，具製造與配送成本優勢，若順利預計於 2026 年上市。然而雖然其減重成效顯著，但仍低於注射型GLP-1（如：Wegovy，高達 15% 以上）。
另一口服 GLP‑1 藥物 Danuglipron 在臨床試驗 16 週時則展現顯著降 HbA1c、空腹血糖與體重效果。減重量在 80 mg 每日兩次劑量組為 2.04 kg（90% CI：-3.01 至 -1.07 kg）、120 mg 組為 -4.17 kg（90% CI：-5.15 至 -3.18 kg），主要副作用為噁心、腹瀉與嘔吐。儘管有效，Pfizer 在今年四月因肝毒性風險放棄該藥開發。
口服Orforglipron的治療機轉
Orforglipron 與傳統的 GLP-1 類藥（如：Semaglutide或Liraglutide）有所不同，它是一種小分子非肽類化合物，能在口服後於腸道吸收並直接作用於 GLP-1 受體（GLP-1R）。GLP-1R 屬於 class-B G protein-coupled receptor (GPCR)，主要表現於胰島 β 細胞、下視丘弓狀核、胃腸道及心血管組織。其分子設計使藥物能與受體結合於特殊位點，從而穩定 GLP-1R 活化構型，促進受體與 Gs 蛋白結合並刺激腺苷酸環化酶，最終提高細胞內 cAMP 表現量。
在胰臟 β 細胞內，cAMP 的增加可透過 protein kinase A (PKA) 與 Epac2下游訊號，促進胰島素釋出。同時，Orforglipron 活化 GLP-1R 亦能抑制 α 細胞分泌升糖素 (glucagon)，降低肝臟糖質新生與葡萄糖釋放。這種提高胰島素並同時抑制升糖素的雙向調控，完美展現了口服 GLP-1 藥物對血糖恆定的主要功效。
在食慾抑制作用方面，Orforglipron 能穿透血腦屏障，部分作用於下視丘弓狀核的 POMC/CART 神經元 與 NPY/AgRP 神經元，其將導致兩項作用，一為活化 POMC/CART，促進 α-MSH 釋放，進而刺激 MC4R 受體，增加飽足感；二為抑制 NPY/AgRP，造成食慾與能量攝取的降低，因此，除了血糖控制外，Orforglipron 亦會透過中樞路徑長期減少熱量攝取，產生減重效果。
除此之外，Orforglipron 還會延緩胃排空，進一步降低餐後血糖峰值，並延長飽腹感。此效果與注射型 GLP-1RA 相似，但由於 Orforglipron 為小分子，因此在藥物動力學上表現出半衰期約 29–49 小時，若每日服藥一次即可維持持續活化。
而多項臨床數據已顯示，Orforglipron 不僅改善血糖與體重，還可降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、三酸甘油酯 (TG)、高敏感性 C 反應蛋白，顯示具抗發炎效果，這些作用被認為與 GLP-1R 在肝臟、血管內皮細胞與巨噬細胞內的表現量有關，能減少動脈粥狀硬化進程，並改善代謝性發炎的微環境。
口服型 Orforglipron 與傳統肽類 GLP-1 藥物之差異
Orforglipron 的分子機轉以：GLP-1R 活化 → cAMP 增加 → 胰島素分泌↑、升糖素分泌↓
導致食慾下降、胃排空延緩為核心，並進一步改善血糖、體重與心血管等慢性代謝共病的風險因子。其與肽類藥物相比，在構型與受體偏向性上都具有突破點，以下將詳述其與傳統藥物比較的優勢之處：
➤藥物結構
Orforglipron 為小分子，可經口服吸收，不需冷藏保存；但傳統肽類藥物需注射且冷鏈運輸。
➤受體結合位置
Orforglipron 可能偏向異位調節（非活化點結合），一些研究指出，它的結合位點與天然 GLP-1 不完全相同，此種特殊結合位點能提供不同的訊號偏向性 (biased agonism)，即：會傾向活化 Gs 調控下游，而另一條路徑 β-arrestin 訊號則顯得較弱，這樣的機制可能有助於減少某些副作用。
➤臨床耐受性
Orforglipron 對於腸胃道副作用仍存在，但因藥物動力學與劑量調整設計，其停藥率相對低於部分新型候選藥，如：VK2735。
口服GLP-1藥物的市值與市場展望
根據目前市場預估報告，口服 GLP‑1 藥品在市場具兩項強力驅動：其一為使用者接受度高，尤其對無法或拒絕注射用藥者、及物流儲存要求高者具優勢；其二為全球肥胖治療市場預估規模高達 1500 億美元，口服類藥品被認為能擁有高比例市場占有率。分析報告也指出，基於注射型藥價格判斷，口服藥定價預估將可能每月達 500–1000 美元。儘管目前 Orforglipron 和 VK2735 等試驗藥有療效與副作用挑戰，當前對於肥胖症與其慢性共病治療的需求仍誘使各大製藥公司，如：Eli Lilly和Novo Nordisk等加速開發節奏與上市準備。
陳人輔 博士
現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問
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