解除免疫抑制的胰島細胞基因工程，改寫第一型糖尿病治療版圖
根據統計，截至2024年全球至少有逾八百萬的第一型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者，過去二十年增幅超過六成。流行病學研究指出，環境病毒感染、HLA 基因多型性及腸道菌群變化，是造成自身免疫系統破壞胰島 β 細胞的關鍵因素。
患者多在孩童或青少年時期確診，終身仰賴外源性胰島素注射或胰島素幫浦控制血糖。即便近年連續血糖監測、自動胰島素輸注系統逐漸普及，低血糖風險、慢性併發症與生活負擔依舊沉重。臨床治療將恢復自身胰島素分泌視為最終解方，卻苦於移植免疫排斥的瓶頸。
__________________________________________________________________
胰島細胞移植技術早於 1990 年代便上線，不過其終身免疫抑制劑的巨大副作用限制了其普及性。這些藥物會抑制整體免疫反應，使患者易受嚴重感染、增加惡性腫瘤風險，腎毒性亦不可忽視。多數醫療中心僅在糖尿病控制極差或合併重度低血糖無感的個案，才會建議進行移植。
然而就在今年八月份，瑞典一項最新臨床試驗，為全球第一型糖尿病治療寫下歷史新頁。研究團隊運用 CRISPR 基因編輯技術打造低免疫原性的異體胰島β細胞，並首次在人體中證實，這些細胞可以在完全不使用免疫抑制藥物的情況下存活並持續分泌胰島素，被各界學界視為再生醫學與移植領域的重大突破。
首先，來自其他器官捐贈者的胰島細胞先以 CRISPR–Cas12b 系統同時刪除主要組織相容性複合體（HLA）I 類與 II 類基因，避免 T 細胞辨識，接著再透過慢病毒載體（lentiviral vector）導入 CD47 基因，藉此減少自然殺手細胞與巨噬細胞的攻擊。經過多重基因改造後，該細胞被命名為 UP421，其中約三分之二為負責分泌胰島素的 β 細胞。為確保安全，研究團隊對每一批細胞進行嚴格的基因序列檢測、純度與功能測試，確認無脫靶編輯或異常增殖風險後，才進一步進行臨床移植。完成細胞基因編輯後，近八千萬顆改造胰島細胞便被以多點注射的方式植入患者左前臂的肱橈肌。選擇前臂肌肉而非傳統的肝門靜脈，是為了降低術中併發症並便於術後監測與必要時取出。術後患者僅需短暫住院觀察，並未接受任何長期免疫抑制治療，也未使用抗體藥物或類固醇。
移植完成後的三個月觀察期中，在患者的混合膳食耐受測試顯示， C肽（c-peptide）濃度從術前幾乎測不出的水準提升到可持續偵測的範圍，且會隨餐後血糖變化而上升，代表移植的胰島細胞能對葡萄糖刺激產生正常反應並分泌胰島素。連續血糖監測顯示血糖曲線明顯平穩，外源性胰島素需求大幅減少。更為關鍵地，在 12 週的追蹤期間，患者免疫系統未對移植細胞產生攻擊反應，針對 UP421 的 T 細胞活化與抗體檢測皆呈陰性，只有在對照測試中，未經編輯或僅部分編輯的細胞才引發免疫反應，證明這項去免疫化設計確實奏效。整個觀察期內，患者並未出現嚴重不良事件。至今沒有任何腫瘤或系統性發炎跡象。
這些結果足宣告此研究為全球首例證明經 CRISPR 基因編輯的異體 β 細胞可以在完全免除免疫抑制的情況下於人體內存活並維持功能的臨床試驗，而此項成果於臨床與公共衛生的意義極為重大。與第二型糖尿病相比，第一型患者通常在兒童或青少年期就發病，壽命平均縮短，心血管疾病與腎臟併發症風險明顯更高。即使使用最新的胰島素幫浦或自動血糖監測系統，也無法完全避免高血糖與低血糖的危險。這表示任何能恢復內源性胰島素分泌的治療，都有機會徹底改變疾病的自然進程，減少社會與醫療成本。
這項試驗的技術突破亦值得科學界的關注。過去對免疫隔離的想法多停留在動物實驗階段，長期存活的證據有限。此研究不僅利用 CRISPR-Cas12b 同時剃除 HLA-I 與 HLA-II，更透過 CD47 的過度表現抑制先天免疫攻擊，證明這種多層次豁免的低免疫原性平台在人體中可行。此外，前臂肌肉作為植入部位的選擇，也讓影像追蹤與組織檢驗更加便利，提高臨床監測的安全性。這些經驗未來可應用於其他細胞或器官移植，如：心肌細胞、肝細胞、甚至神經細胞療法，為再生醫學延伸至更廣闊的可能性。
然而，由於此試驗目前只涉及一名受試者，且觀察期僅為 12 週，後續仍需更大規模與更長期的臨床試驗，才能確認移植物的長期穩定性以及是否會在數年後出現免疫排斥或腫瘤生成等風險。若要將這項技術推向普及，還必須解決細胞大量生產與品質控制的挑戰，以及不同族群 HLA 差異可能帶來的適用性問題。基因編輯細胞的倫理與監管亦需全球共識，才能確保安全與公平。
試驗的初步成功對於這位幸運的患者而言，移植後的生活已徹底改變。他不再需要每日多次注射胰島素，血糖監測也不再是一種緊繃的負擔。他已經能以更接近健康人的方式進行飲食與運動。對全世界數以百萬計的第一型糖尿病患者來說，此項成功代表一種新思路：未來控制血糖不再意味著一輩子的注射，而是一次性的細胞移植工程。這項研究結果不僅代表了這名患者的重生，也象徵再生醫學與基因編輯領域的飛躍進步。若後續臨床試驗證實其安全性與效果，這種不需經「免疫抑制」的胰島細胞移植技術，將有望重寫第一型糖尿病的治療藍圖，並為其他需細胞替代的疾病鋪展全新的路徑。
陳人輔 博士
現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問
更多精采內容請至《醫美時尚》官網 www.dr-beauty.net
