CAR-T 外泌體混合奈米囊泡：實體腫瘤治療新武器！
在免疫療法席捲癌症治療的時代，CAR-T 細胞療法已成為血液惡性腫瘤的明星；然而，面對肺癌、結直腸癌等實體腫瘤，它始終舉步維艱。近兩年一項美國與中國聯合研究實驗為這道難題開啟新窗，展示了一種「順序性標靶混合奈米囊泡」的新型治療工具，此不僅將 CAR-T 細胞衍生外泌體（exosomes）與肺部標靶性脂質體（liposomes）結合，更將化療藥物 paclitaxel (PTX) 精準送達腫瘤位置，同步啟動免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade, ICB）與免疫原性癌細胞死亡（immunogenic cell death, ICD），在小鼠肺轉移腫瘤模式中顯示良好的存活效益，不僅展現了跨領域整合的創新，也為免疫化療的未來開啟新篇章。
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免疫療法的瓶頸：實體腫瘤的「銅牆鐵壁」
自 2017 年首項 CAR-T 療法獲准以來，針對 B 細胞急性淋巴性白血病、淋巴瘤等血液癌症的臨床成功廣受矚目。然而，當同樣的策略推進至實體腫瘤治療領域時，卻遭遇三大障礙：
腫瘤微環境抑制：
缺氧、免疫抑制細胞與高密度基質共同築起「免疫屏障」。
系統毒性與副作用：
細胞因子風暴與正常組織毒性（非腫瘤細胞毒殺，on-target/off-tumor）傷害限制臨床可用性。
傳送困境：
CAR-T 細胞難以充分滲透腫瘤組織；而外泌體雖具低免疫原性，卻其實偏向肝臟累積，導致治療效能不佳。
混合奈米囊泡：兩種載體的完美交融
為解決上述治療困難，美國與中國研究團隊開發了一種新型運輸載體－名為 Lip-CExo@PTX 的混合囊泡。顧名思義，它融合兩種奈米級的微小載體：
CAR-T 衍生外泌體（CExo）：來自同時帶有 MSLN 與 PD-L1 雙標靶向 CAR 的 T 細胞。這些外泌體天然攜帶細胞毒性顆粒如granzyme B、perforin，並保留 CAR 受體的抗原辨識能力。
肺標靶向脂質體（liposome）：經特殊脂質配方設計，使其靜脈注射後可在肺部高度聚集。
兩者經融合技術結合，再裝入化療藥 paclitaxel（PTX），形成兼具器官定位、腫瘤特異性與免疫調節三重效能的「順序性標靶」奈米系統。
層層遞送的「順序性標靶」：從肺到腫瘤核心
此研究核心為具有「順序性的標靶目標」（sequential targeting）技術，這種多層定位能精確命中腫瘤，同時降低全身毒性，可分為以下三個層級：
1.第一層：器官定位
肺標靶脂質體的特性，可讓靜脈注射後超過 95% 的混合囊泡優先沉積於肺部組織，為治療肺部腫瘤與轉移奠定基礎。
2.第二層：腫瘤抗原鎖定
外泌體表面的雙特異性 CAR（針對 mesothelin, MSLN）使囊泡能緊密結合並滲入大量表現 MSLN的腫瘤細胞，將化療藥 PTX 與細胞毒性分子直接送入腫瘤核心。
3.第三層：免疫檢查點阻斷
CAR 中的 anti-PD-L1 scFv 不僅是導航工具，更可阻斷腫瘤微環境的 PD-1/PD-L1 訊號，減緩 T 細胞疲乏，並與 PTX 引發的免疫原性細胞死亡作用相互增強，促使體內免疫系統全面啟動進行腫瘤消滅。
在小鼠大腸癌肺轉移模式中，Lip-CExo@PTX 便展現出驚人療效，靜脈注射後，超過 95% 奈米囊泡在肺部累積，呈現高肺部聚積率；與對照組相比，治療組腫瘤體積顯著下降，顯示其腫瘤殺傷力；免疫效應方面，實驗觀察到更高比例的活化 CD8⁺ T 細胞與降低的 PD-1 表現，顯示出免疫系統的啟動；而治療組小鼠平均存活期顯著延長，統計學上具高度意義，安全性檢測亦顯示，該組並未出現肝腎功能異常或嚴重組織病理改變，顯示短期內具良好耐受性。
刷新癌症治療的奈米載體融合模式
此研究結果無疑將成為癌症醫學在跨載體運用的新典範。以往研究多半在外泌體或脂質體之間二選一，而此研究成功示範「混血」的可行性，並保留各自優勢；透過脂質體改寫外泌體的體內分布屬性，能突破外泌體長期「偏肝」的瓶頸，為其它器官專一療法提供典範。在免疫化療改良方面，讓化療不再只是細胞消滅的殺手鐧，更能誘導免疫原性細胞死亡，配合 PD-L1 阻斷，形成倍增的免疫效益。
外泌體藥物已成生技投資熱點，根據市場分析，全球外泌體治療產品預估 2030 年市場規模可突破數十億美元。該研究開發的混合型囊泡工具，恰好搭上當前外泌體與奈米藥物的雙重趨勢熱潮，具備許多潛在市場應用性：
●持續優化肺癌及肺轉移腫瘤治療模式，使其精準定位、免疫活化強度、細胞毒殺能力、生物安全性持續提升。
●開發多重複合療法平台，可依需求裝填不同化療或免疫調節分子。
●客製個人化 CAR-T 外泌體，使未來有機會依病人腫瘤抗原設計出專屬 CAR。
若能在 GMP 與臨床試驗上取得更進一步的突破，此類「順序性標靶」平台有望成為下一代實體腫瘤免疫化療的新利器。
陳人輔 博士
現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問
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