「發炎」知多少？舊醫學，新詮釋
本文摘自《常春月刊》472期
文／張金堅（乳癌防治基金會董事長）
在《大英百科全書》中有關醫學的章節裡，早在西元第一及第二世紀之際，即有記載羅馬醫師Celsus及Galen與「發炎」相關的敘述。「rubor et tumor cum calore et dolore」亦即「紅、腫、熱、痛」的意思，及至19世紀，德國病理學家Rudolf Virchow（1821～1902）首次利用顯微鏡觀察嚴重患者的發炎病變，另外，再由他的學生Julius Cohnheim利用科學的字眼，闡釋發炎的主要症狀及發炎過程。
他認為在發炎病灶處，因為局部血流量增加，導致紅、熱；至於腫脹，乃因局部聚集大量細胞及滲出液，導致局部疼痛，但其有關醫學的敘述非常簡單而且缺少分析。
前言
及至20世紀初，俄國微生物學家Elie Metchnikoff（1845～1916）才有詳細及重大發現，他在動物及人類學上，精心研究與探索，於其著作《發炎的比較病理學》裡特別強調，發炎是身體的組織對抗外來物，包括細菌、刺激物或組織受傷，局部產生的反應，可能是一種保護作用，除了局部血管有變化以外，更重要的是啟動中胚層細胞的吞噬作用，而且有血漿及體液之化學作用（圖一）。
圖一:梅契尼科夫（Elie Metchnikoff，1845-1916），在其《發炎的比較病理學》闡述發炎理論，並於西元1908年獲得諾貝爾生理學和醫學獎
此一大發現，才開始有「發炎」的現代醫學，但最近100多年來，由於細胞生物學、微生物學、生化學已有相當進展，加上近30年分子生物醫學及基因體醫學的大幅進步，「發炎」這長達2000多年來的古老醫學問題，已有很多觀念上的重大改變，特別發炎反應的程度、利弊與局部及全身的關係，都有很多突破性及系統性的改變。舊有的醫學問題已有全新的變革，需要用更多及全方位的面向來詮釋與面對，本文乃收集最近與發炎有關重要醫學期刊，分析整理，做概括性的介紹，與讀者分享。
「發炎」的新概念
延續Dr. Metchnikoff有關發炎的重大發現後，相關專家學者仍然鍥而不捨研究與「發炎」有關的議題，事隔20年美國生理學家Dr.Walter Cannon又提出一個嶄新概念，他認為發炎可由外來壓力誘發，在正常生理範圍能夠應付的話，算是程度極輕的發炎，局部組織受到刺激，但仍能正常運作，而處於平衡狀況特別叫Homeostasis（平衡）；如果刺激太大，或外侵物（如細菌、病毒、毒素）太強，則處於強度發炎狀態，已屬病理現象，在此狀況下，如果體內反應得當，仍可返回正常，如果反應不及，則發炎更形嚴重，可能影響全身，甚至造成死亡。
「發炎」有如光譜，其譜相甚寬，不只限於局部發炎，有時亦會波及人體遠處的器官系統，所以目前比較一致的看法，發炎因程度不同，涉及不同的器官、組織、細胞，甚至包括細胞內分子變化，所以有各種不同層次之相關研究。其中對「發炎」研究非常深入的美國國家科學院院士，同時也是耶魯大學免疫學家Ruslan Medzhitov在去年分別在《科學》及《免疫綜述年刊》知名學術期刊發表兩篇有關「發炎」的綜述。他特別提到「發炎」或「炎症」本身是一種對於某種特定狀態的系統性回應的過程。造成發炎之原因很多，可由不同狀態引起，如細菌、病毒、黴菌感染或毒素、毒性物質的吸入或攝取，甚至受傷（包括燙傷、外傷等）或過冷或熱的刺激及飢餓等，「發炎」就是針對這些侵擾與刺激，使人體動員起來的防禦機制。
在人體的防禦機制過程中，會使人體在局部或全身改變狀態，它可以是保護性，也可以是病理性，「發炎」幾乎與人類大部分疾病相關，這也促使所有專家學者對「發炎」產生興趣。Carl Nathan是康奈爾大學生物學教授，也是美國國家科學院院士，在今年於《細胞免疫期刊》之綜述特別提到「發炎（炎症）」參與的範圍極廣，與身體內分泌系統、免疫系統及神經系統均有重疊部分，彼此息息相關（圖二），總結Ruslan Medzhitov在《Science》期刊綜述裡，造成發炎反應的誘因有三：
圖二：發炎反應涵蓋極廣與體內免疫、內分泌及神經系統息息相關
❶組織結構的缺失：例如病原體（如細菌等），會導致組織損傷，而造成局部微血管急性反應，水腫以及中性顆粒性白血球及單核球的召喚聚集。其目的是設法要消除對於人體之侵擾因素及促進組織修復，如皮膚受傷，其他像肺部組織亦會受到外物侵入破壞，對抗外敵後再進行組織重建之工作（如圖三）。
圖三：組織（如皮膚）受傷之發炎反應與修復過程
❷「發炎」對功能喪失作出反應：導致功能喪失多為有害物質引起的，包括環境中的毒素、異生物質，例如植物產生的化學物質，會對人體有害，如果攝食的話可能導致腸道上皮細胞之屏障功能受損，導致消化功能受到影響（如圖四），其他如空氣中有害的顆粒物質（如PM2.5）會干擾氣管纖毛功能引發發炎反應，以及嗜酸性白血球的聚集、巨噬細胞活化和發炎介質產生為其特徵。
圖四：腸道之上皮細胞，可利用消化酵素將攝取之蛋白消化後經由表面黏膜吸收，如因攝取有害植化素與消化酵素結合，使酵素功能喪失，無法消化吸收
❸發炎對失去調控功能的反應：失去功能調控也是另一種發炎誘導的因素，這種發炎被稱為「生理性發炎」，生理性發炎是在沒有感染或接觸毒性物質的情況下發生，當人體受到惡劣環境因素包括寒冷、飢餓等威脅到人體的體內平衡。換言之，此等生理性發炎是包括產熱、代謝平衡調控及人體作出有效之戰鬥或逃脫反應；因此，生理性發炎可視為因應不同於感染的外在威脅，要維持體內平衡所進行的防衛機制。（如圖五）
圖五：如果調控功能正常則處於藍色範圍內之平衡狀態，如調控功能喪失或不平衡則超出藍色範圍，處在紅色之失能狀況
發炎反應是為達到兩目標
綜結以上，結構受損、功能喪失以及人體調控功能受到威脅，會引起發炎反應，而這些發炎反應的特徵各有不同，其中涉及的細胞、分子以及反應程度各有不同，但此三種發炎類型都有共同的兩個目標，就是消除干擾以及促進人體適應外界的干擾而回復正常。所以，為了達到這兩個重要目標，需要體內各個系統互相合作、相輔相成，至於哪些是互補、哪些是對抗，正是當今有關「發炎研究」之熱門議題。
對上述三種誘導作出「發炎」反應的優先順序如何？答案是不一定，要視身體的狀況給予相對優先等級，像感染或損傷則恢復功能與結構列為優先，如果像人體胰島素有阻抗現象，可能一些發炎因子如TNF-α、IL-1及IL-6就會被利用在骨骼肌、脂肪組織和肝臟中代謝維持平衡狀態，比較屬於慢性發炎，則調控的功能要列為優先的考量，至於一般的急性發炎反應會先清除感染，再修復因感染而造成的損傷。但基本上大部分的情況，我們還是先解決結構受損，再恢復功能，最後才恢復功能的調控。
新冠肺炎也是一種發炎嗎？
基本上答案是對的，因新冠病毒侵入人體，對人體而言亦是外敵入侵，當然人體也會因而產生「發炎」，根據愛荷華醫學院微生物學家Stanley Perlma在今年《美國醫學綜述年刊》中發表一篇有關「新冠肺炎的發炎」綜述提到，新冠肺炎造成的臨床症狀可分為輕、中、重症範圍極廣。在感染初期，先天性免疫在第一時間被活化，產生干擾素，同時有很多促進發炎細胞激素及趨化因子表現出來，然後使人體內樹突細胞因受病毒感染或攝取被感染細胞中之病毒碎片，認識外侵病毒，啟動後天免疫，進而產生一系列的免疫反應。
如果調節適當，所有免疫細胞及發炎因子均能抵達戰場將病毒清除，但如果反應不及或救兵不多，則可能使病毒複製更多。有時在戰場因前來救援之細胞或細胞激素太多而且紊亂，反而造成局部組織受損，如在肺部可能導致肺部細胞周圍漿液滲出太多，加上局部充血，發炎過當，導致換氣不良，造成血氧濃度降低呼吸窘迫，即所謂「細胞激素風暴」，這些都是一系列的劇烈發炎反應與反應不當造成。
他在綜述中特別指出，於整個發炎過程中，與發炎有關的干擾素（IFN）、介白素-6（IL-6），腫瘤壞死因子、白血球生長因子（GM-CSF）及血管內皮細胞生長因子，以及一些訊息傳遞鏈如（JAK/STAT及NF-κB等），均與發炎息息相關。如果針對這些因素給予制止或抑制，將對不同嚴重程度的新冠肺炎可能提供幫助（如圖六）（下頁），此等抑制劑包括類類固醇、IL-6-RA拮抗劑及JAK抑制劑等，目前已成功應用於新冠肺炎病人的身上。
圖六：目前對新冠肺炎輕、中、重症之治療指引。（摘自2022.5.10-IDSA COVID-19第八版）
什麼是發炎迴路（Inflammatory circuit）？
發炎反應是由數十種分子，多種細胞類型及很多發炎因子或介質（如IL6,IL8,TNF等）共同參與的，不同刺激引起的炎症類型不同，在感染或外傷等情況下，炎症相關介質和細胞分類已有很多研究與討論，但缺少系統性的整理，其實多數類型的炎症涉及的細胞因子和效應細胞會有重疊。但是無論如何，發炎反應都由5個部分組成：造成發炎反應的刺激因素、訊號感受器、發炎訊號以及效應細胞及非效應細胞。
發炎訊號有兩種類型的標靶：一是效應細胞，即參與消除炎症觸發因素的細胞類型，炎症效應細胞由各種功能特化的細胞類型組成，如：巨噬、單核、中性粒、嗜酸粒、嗜鹼粒細胞以及肥大細胞等，這部分發炎迴路以負反饋方式進行調控。除了效應細胞之外，發炎訊號還作用於不直接參與消除病原體的其他組織和器官，稱為非效應器官或細胞。
非效應器官或細胞也會受到發炎訊號的影響，發炎訊號作用在不同的組織中發揮相同的調控功能，使達到平衡的狀態，發炎訊號的靶向是為了達到緩解炎症的兩個目的包括「阻抗」與「適應」，二者是要取得平衡，當「阻抗」佔優勢時，炎症反應具有急性炎症的所有特徵。當阻抗不成功且刺激因素仍持續存在時，「適應」這部分就逐漸凸顯，炎症演變為慢性。因此慢性和急性炎症有不同的狀況，當這些反應過度時，發炎迴路中的「阻抗」及「適應」部份都可能導致病理性結果。（圖七）
圖七：發炎迴路(inflammatory circuit)說明造成發炎反應的刺激因素，會在體內接受訊號感受器發出發炎訊號，作用在效應細胞及非效應細胞，而呈現不同機轉（阻抗或適應）的反應
結語
成功有效的發炎反應會在消除造成發炎的刺激原後終止反應，病原體消除本身不足以導致炎症終止，在沒有負調反饋（negative feedback loop）的情況下，炎症反應會持續進行，反而有害，因此對炎症反應調節的研究多著重在如何調控反應的幅度和持續時間。具體而言，就是要重視發炎調節訊號的產生和效應細胞的活性強度，所有反應幅度的大小和持續時間，及各種細胞因子的產生，都還有更進一步探討的空間。
總之，發炎反應是人體對抗外界入侵與刺激應有的防禦系統，它與疾病的關係也非常緊密，本文著重在感染或損傷引起的急性發炎的相關探討。事實上，急性發炎除了局部反應外，對身體其他器官亦有影響，至於慢性發炎與癌症、新陳代謝疾病、神經性疾病亦有重大關聯，礙於篇幅，未在本篇討論之內。總之，發炎是古老的醫學問題，在這30多年來對發炎已有很多嶄新的理論與詮釋，相信如何阻止外敵入侵，如何引發相對應的發炎反應，已有概括性闡述，希望本文能讓讀者對發炎有新的認識與了解。
文／張金堅（乳癌防治基金會董事長）
在《大英百科全書》中有關醫學的章節裡，早在西元第一及第二世紀之際，即有記載羅馬醫師Celsus及Galen與「發炎」相關的敘述。「rubor et tumor cum calore et dolore」亦即「紅、腫、熱、痛」的意思，及至19世紀，德國病理學家Rudolf Virchow（1821～1902）首次利用顯微鏡觀察嚴重患者的發炎病變，另外，再由他的學生Julius Cohnheim利用科學的字眼，闡釋發炎的主要症狀及發炎過程。
他認為在發炎病灶處，因為局部血流量增加，導致紅、熱；至於腫脹，乃因局部聚集大量細胞及滲出液，導致局部疼痛，但其有關醫學的敘述非常簡單而且缺少分析。
前言
及至20世紀初，俄國微生物學家Elie Metchnikoff（1845～1916）才有詳細及重大發現，他在動物及人類學上，精心研究與探索，於其著作《發炎的比較病理學》裡特別強調，發炎是身體的組織對抗外來物，包括細菌、刺激物或組織受傷，局部產生的反應，可能是一種保護作用，除了局部血管有變化以外，更重要的是啟動中胚層細胞的吞噬作用，而且有血漿及體液之化學作用（圖一）。
圖一:梅契尼科夫（Elie Metchnikoff，1845-1916），在其《發炎的比較病理學》闡述發炎理論，並於西元1908年獲得諾貝爾生理學和醫學獎
此一大發現，才開始有「發炎」的現代醫學，但最近100多年來，由於細胞生物學、微生物學、生化學已有相當進展，加上近30年分子生物醫學及基因體醫學的大幅進步，「發炎」這長達2000多年來的古老醫學問題，已有很多觀念上的重大改變，特別發炎反應的程度、利弊與局部及全身的關係，都有很多突破性及系統性的改變。舊有的醫學問題已有全新的變革，需要用更多及全方位的面向來詮釋與面對，本文乃收集最近與發炎有關重要醫學期刊，分析整理，做概括性的介紹，與讀者分享。
「發炎」的新概念
延續Dr. Metchnikoff有關發炎的重大發現後，相關專家學者仍然鍥而不捨研究與「發炎」有關的議題，事隔20年美國生理學家Dr.Walter Cannon又提出一個嶄新概念，他認為發炎可由外來壓力誘發，在正常生理範圍能夠應付的話，算是程度極輕的發炎，局部組織受到刺激，但仍能正常運作，而處於平衡狀況特別叫Homeostasis（平衡）；如果刺激太大，或外侵物（如細菌、病毒、毒素）太強，則處於強度發炎狀態，已屬病理現象，在此狀況下，如果體內反應得當，仍可返回正常，如果反應不及，則發炎更形嚴重，可能影響全身，甚至造成死亡。
「發炎」有如光譜，其譜相甚寬，不只限於局部發炎，有時亦會波及人體遠處的器官系統，所以目前比較一致的看法，發炎因程度不同，涉及不同的器官、組織、細胞，甚至包括細胞內分子變化，所以有各種不同層次之相關研究。其中對「發炎」研究非常深入的美國國家科學院院士，同時也是耶魯大學免疫學家Ruslan Medzhitov在去年分別在《科學》及《免疫綜述年刊》知名學術期刊發表兩篇有關「發炎」的綜述。他特別提到「發炎」或「炎症」本身是一種對於某種特定狀態的系統性回應的過程。造成發炎之原因很多，可由不同狀態引起，如細菌、病毒、黴菌感染或毒素、毒性物質的吸入或攝取，甚至受傷（包括燙傷、外傷等）或過冷或熱的刺激及飢餓等，「發炎」就是針對這些侵擾與刺激，使人體動員起來的防禦機制。
在人體的防禦機制過程中，會使人體在局部或全身改變狀態，它可以是保護性，也可以是病理性，「發炎」幾乎與人類大部分疾病相關，這也促使所有專家學者對「發炎」產生興趣。Carl Nathan是康奈爾大學生物學教授，也是美國國家科學院院士，在今年於《細胞免疫期刊》之綜述特別提到「發炎（炎症）」參與的範圍極廣，與身體內分泌系統、免疫系統及神經系統均有重疊部分，彼此息息相關（圖二），總結Ruslan Medzhitov在《Science》期刊綜述裡，造成發炎反應的誘因有三：
圖二：發炎反應涵蓋極廣與體內免疫、內分泌及神經系統息息相關
❶組織結構的缺失：例如病原體（如細菌等），會導致組織損傷，而造成局部微血管急性反應，水腫以及中性顆粒性白血球及單核球的召喚聚集。其目的是設法要消除對於人體之侵擾因素及促進組織修復，如皮膚受傷，其他像肺部組織亦會受到外物侵入破壞，對抗外敵後再進行組織重建之工作（如圖三）。
圖三：組織（如皮膚）受傷之發炎反應與修復過程
❷「發炎」對功能喪失作出反應：導致功能喪失多為有害物質引起的，包括環境中的毒素、異生物質，例如植物產生的化學物質，會對人體有害，如果攝食的話可能導致腸道上皮細胞之屏障功能受損，導致消化功能受到影響（如圖四），其他如空氣中有害的顆粒物質（如PM2.5）會干擾氣管纖毛功能引發發炎反應，以及嗜酸性白血球的聚集、巨噬細胞活化和發炎介質產生為其特徵。
圖四：腸道之上皮細胞，可利用消化酵素將攝取之蛋白消化後經由表面黏膜吸收，如因攝取有害植化素與消化酵素結合，使酵素功能喪失，無法消化吸收
❸發炎對失去調控功能的反應：失去功能調控也是另一種發炎誘導的因素，這種發炎被稱為「生理性發炎」，生理性發炎是在沒有感染或接觸毒性物質的情況下發生，當人體受到惡劣環境因素包括寒冷、飢餓等威脅到人體的體內平衡。換言之，此等生理性發炎是包括產熱、代謝平衡調控及人體作出有效之戰鬥或逃脫反應；因此，生理性發炎可視為因應不同於感染的外在威脅，要維持體內平衡所進行的防衛機制。（如圖五）
圖五：如果調控功能正常則處於藍色範圍內之平衡狀態，如調控功能喪失或不平衡則超出藍色範圍，處在紅色之失能狀況
發炎反應是為達到兩目標
綜結以上，結構受損、功能喪失以及人體調控功能受到威脅，會引起發炎反應，而這些發炎反應的特徵各有不同，其中涉及的細胞、分子以及反應程度各有不同，但此三種發炎類型都有共同的兩個目標，就是消除干擾以及促進人體適應外界的干擾而回復正常。所以，為了達到這兩個重要目標，需要體內各個系統互相合作、相輔相成，至於哪些是互補、哪些是對抗，正是當今有關「發炎研究」之熱門議題。
對上述三種誘導作出「發炎」反應的優先順序如何？答案是不一定，要視身體的狀況給予相對優先等級，像感染或損傷則恢復功能與結構列為優先，如果像人體胰島素有阻抗現象，可能一些發炎因子如TNF-α、IL-1及IL-6就會被利用在骨骼肌、脂肪組織和肝臟中代謝維持平衡狀態，比較屬於慢性發炎，則調控的功能要列為優先的考量，至於一般的急性發炎反應會先清除感染，再修復因感染而造成的損傷。但基本上大部分的情況，我們還是先解決結構受損，再恢復功能，最後才恢復功能的調控。
新冠肺炎也是一種發炎嗎？
基本上答案是對的，因新冠病毒侵入人體，對人體而言亦是外敵入侵，當然人體也會因而產生「發炎」，根據愛荷華醫學院微生物學家Stanley Perlma在今年《美國醫學綜述年刊》中發表一篇有關「新冠肺炎的發炎」綜述提到，新冠肺炎造成的臨床症狀可分為輕、中、重症範圍極廣。在感染初期，先天性免疫在第一時間被活化，產生干擾素，同時有很多促進發炎細胞激素及趨化因子表現出來，然後使人體內樹突細胞因受病毒感染或攝取被感染細胞中之病毒碎片，認識外侵病毒，啟動後天免疫，進而產生一系列的免疫反應。
如果調節適當，所有免疫細胞及發炎因子均能抵達戰場將病毒清除，但如果反應不及或救兵不多，則可能使病毒複製更多。有時在戰場因前來救援之細胞或細胞激素太多而且紊亂，反而造成局部組織受損，如在肺部可能導致肺部細胞周圍漿液滲出太多，加上局部充血，發炎過當，導致換氣不良，造成血氧濃度降低呼吸窘迫，即所謂「細胞激素風暴」，這些都是一系列的劇烈發炎反應與反應不當造成。
他在綜述中特別指出，於整個發炎過程中，與發炎有關的干擾素（IFN）、介白素-6（IL-6），腫瘤壞死因子、白血球生長因子（GM-CSF）及血管內皮細胞生長因子，以及一些訊息傳遞鏈如（JAK/STAT及NF-κB等），均與發炎息息相關。如果針對這些因素給予制止或抑制，將對不同嚴重程度的新冠肺炎可能提供幫助（如圖六）（下頁），此等抑制劑包括類類固醇、IL-6-RA拮抗劑及JAK抑制劑等，目前已成功應用於新冠肺炎病人的身上。
圖六：目前對新冠肺炎輕、中、重症之治療指引。（摘自2022.5.10-IDSA COVID-19第八版）
什麼是發炎迴路（Inflammatory circuit）？
發炎反應是由數十種分子，多種細胞類型及很多發炎因子或介質（如IL6,IL8,TNF等）共同參與的，不同刺激引起的炎症類型不同，在感染或外傷等情況下，炎症相關介質和細胞分類已有很多研究與討論，但缺少系統性的整理，其實多數類型的炎症涉及的細胞因子和效應細胞會有重疊。但是無論如何，發炎反應都由5個部分組成：造成發炎反應的刺激因素、訊號感受器、發炎訊號以及效應細胞及非效應細胞。
發炎訊號有兩種類型的標靶：一是效應細胞，即參與消除炎症觸發因素的細胞類型，炎症效應細胞由各種功能特化的細胞類型組成，如：巨噬、單核、中性粒、嗜酸粒、嗜鹼粒細胞以及肥大細胞等，這部分發炎迴路以負反饋方式進行調控。除了效應細胞之外，發炎訊號還作用於不直接參與消除病原體的其他組織和器官，稱為非效應器官或細胞。
非效應器官或細胞也會受到發炎訊號的影響，發炎訊號作用在不同的組織中發揮相同的調控功能，使達到平衡的狀態，發炎訊號的靶向是為了達到緩解炎症的兩個目的包括「阻抗」與「適應」，二者是要取得平衡，當「阻抗」佔優勢時，炎症反應具有急性炎症的所有特徵。當阻抗不成功且刺激因素仍持續存在時，「適應」這部分就逐漸凸顯，炎症演變為慢性。因此慢性和急性炎症有不同的狀況，當這些反應過度時，發炎迴路中的「阻抗」及「適應」部份都可能導致病理性結果。（圖七）
圖七：發炎迴路(inflammatory circuit)說明造成發炎反應的刺激因素，會在體內接受訊號感受器發出發炎訊號，作用在效應細胞及非效應細胞，而呈現不同機轉（阻抗或適應）的反應
結語
成功有效的發炎反應會在消除造成發炎的刺激原後終止反應，病原體消除本身不足以導致炎症終止，在沒有負調反饋（negative feedback loop）的情況下，炎症反應會持續進行，反而有害，因此對炎症反應調節的研究多著重在如何調控反應的幅度和持續時間。具體而言，就是要重視發炎調節訊號的產生和效應細胞的活性強度，所有反應幅度的大小和持續時間，及各種細胞因子的產生，都還有更進一步探討的空間。
總之，發炎反應是人體對抗外界入侵與刺激應有的防禦系統，它與疾病的關係也非常緊密，本文著重在感染或損傷引起的急性發炎的相關探討。事實上，急性發炎除了局部反應外，對身體其他器官亦有影響，至於慢性發炎與癌症、新陳代謝疾病、神經性疾病亦有重大關聯，礙於篇幅，未在本篇討論之內。總之，發炎是古老的醫學問題，在這30多年來對發炎已有很多嶄新的理論與詮釋，相信如何阻止外敵入侵，如何引發相對應的發炎反應，已有概括性闡述，希望本文能讓讀者對發炎有新的認識與了解。
