攻破兩大醫藥門檻，為mRNA疫苗解謎，他們是誰？
有「東方諾貝爾獎」之稱的唐獎，今年將生技醫藥獎授予三名為新冠肺炎疫苗貢獻關鍵技術的科學家。與共同獲獎者魏斯曼一同研發修飾mRNA技術的卡里科博士，以及開發脂質奈米顆粒遞送系統的庫利斯博士，接受《遠見雜誌》獨家專訪，解釋mRNA疫苗技術如何為醫界帶來顛覆性變革。
2019年底爆發的新冠肺炎疫情尚未落幕，疫苗開發也並未停下腳步。
其中，2022年，莫德納（Moderna）計畫產製30億劑疫苗，輝瑞∕BNT（Pfizer-BioNTech）疫苗估量更高達40億。而這兩支疫苗以前所未見的速度研發問世，也讓世人見識到信使核糖核酸（mRNA）的技術與威力。
儘管大筆投資、提前部署，與監管機構的滾動式審查，都是疫苗能光速達陣的原因，但若沒有無數科學家們經年累月的研究基礎，mRNA疫苗一開始就無法成真。
疫苗大抵以類似機制運作：讓免疫系統預先認識可能入侵的病原體，做好抵抗的準備，降低真正病原體致病的機率與嚴重性。
mRNA疫苗也是如此。但與傳統疫苗不同的是，mRNA疫苗並非注入弱化病原體，而是注入一份特殊蛋白質的「菜單」，讓人體自行產製出不具傷害性的蛋白，引發免疫反應，以獲取保護力。
說來簡單，做起來卻大不易。因為mRNA是一種不穩定的分子，在人體內幾分鐘就會降解。就算抵達細胞，也會被細胞膜擋住，進不去生產蛋白質的「廚房」（細胞質）。更糟的是，外來mRNA會觸發先天性免疫反應，讓施打者產生嚴重副作用，可以稱是「具毒性」（toxic）。
也因此，過去mRNA根本跨不過「有效」與「不致害」這兩大基本醫藥門檻。也難怪，在1960年代初發現mRNA以來，想鑽研它的學者並不多。其中一名，是生於匈牙利的生化學家卡里科（Katalin Kariko）。
卡里科舉家遷美拚研究
為了研究mRNA，卡里科攜家人移居美國。她曾只為了持續研究工作並保住居留權而吃盡苦頭。長達30年，她的研究不受學界權威重視，申請資金屢屢遭拒，但她仍是mRNA的堅定信徒。
在今年與魏斯曼一同領取羅斯分子醫學獎時，卡里科曾說，「如果疫情沒有爆發，沒有人會知道我的存在。但我一直都知道我的研究很重要。有一天，即使我不在了，會有人延續我的成果做些什麼。」
在《遠見》專訪中，卡里科再次強調：「科學是個團隊運動。」她自1998年起與賓大同事、免疫學家魏斯曼（Drew Weissman）合作，發現可以透過修飾mRNA中的核?，逃脫免疫監測。如今他們共同擁有這項技術的美國專利。
於是，毒性的問題解決了，但降解怎麼辦？2014年，魏斯曼找上加拿大生化學家庫利斯（Pieter Cullis），想知道他手上的一門技術能不能成為突破關鍵。
圖／2022唐獎生技醫藥獎得主卡塔林．卡里科。唐獎基金會提供
卡塔林．卡里科
出生：1955年
現職：BioNTech資深副總、美國賓州大學醫學院神經外科兼任教授
學歷：匈牙利塞格德大學生物化學與生物學博士
榮譽：拉斯克臨床醫學研究獎（2021）、《時代雜誌》2021年度英雄、耶魯大學榮譽博士等
庫利斯補上LNP關鍵拼圖
這套技術叫做脂質奈米顆粒（LNP）遞送系統，庫利斯團隊已經研究、改良了數十年之久。簡單來說，就是用奈米大小的脂質顆粒將藥物包住，遞送到目標器官進行治療。當時LNP已經成功保護mRNA進入人體、「打開」細胞膜完成遞送，但團隊並沒打算用它來做疫苗。
魏斯曼與卡里科認為LNP可能是個機會。庫利斯轉述魏斯曼對他說的話，「讓我們看看這能不能用來做疫苗。」
結果，它可以，而且很有效。雙方也開始以LNP包裹修飾mRNA的方式，研發流感疫苗。卡里科、庫利斯解釋，許多人或許認為新冠肺炎是mRNA疫苗的初試啼聲，但在此之前mRNA疫苗已經進行過小規模的人體實驗。這也是為什麼當疫情爆發時，會有一個現成的技術平台可以即刻轉做新冠疫苗研發。
庫利斯表示，「（疫苗）看起來好像研發很快，但背後的技術其實都是數十年的累積。」
這次mRNA疫苗在全球範圍大規模施打，產生了大量資料供全球科學家們研究。卡里科與庫利斯皆直言，這對未來調整疫苗、降低副作用，都有很大幫助。
卡里科承認，2020年時疫情告急，科學家們沒有餘裕慢慢透過實驗測定最理想的劑量，也還未能確定第二針相隔多久再打最好，而必須在有限的時間、有限的資料中，確保疫苗會有效。
兩人認為，意在引發免疫反應的疫苗可能無論如何都多少具有副作用。但如今有了大量的現實施打數據，科學家們可以設定更精準的劑量，或是替換某些可能在部分族群導致特定不良反應的成分，降低疫苗副作用。
打過疫情一役，讓mRNA相關研究紛紛加速，且絕不限於傳染病疫苗。「從癌症到心臟疾病、動脈粥狀硬化、阿茲海默症，各界學者都在研究如何使用這種藥物來治療這些疾病。」庫利斯指出，「這是醫藥界的興奮時刻。」
卡里科表示，mRNA研究目前有幾大趨勢。一個是為還沒有疫苗的疾病研發出疫苗，例如HIV。另一個是研發多效型疫苗，這可能是泛冠狀病毒的通用疫苗，或是同時可對抗新冠肺炎及流感的疫苗。
另一種進路，是用mRNA平台為已有療法的疾病，製作更低價的疫苗療法。例如傳統免疫療法，需從病人體內取出細胞，在無菌環境純化、培養，再輸回病人體內，整個過程既昂貴又耗時。標靶mRNA技術可以加速流程，甚至不需要取得病人細胞，也可在實驗室合成所需的mRNA。
卡里科認為，這項技術平台的革命性意義在於讓許多藥品的研發更快、也更便宜。即使目前還很難說究竟可以將價格壓得多低，但能降低病患接受治療過程中的不適。「當病患只需要打完一針就可以回家，」她說，「這一定會是更方便的。」
庫利斯也指出，mRNA藥物具有高度個人化的潛力。這能加速個人化醫療的發展，也有機會顛覆現有醫學體系。近來，血液分析、甚至是基因分析變得更加可負擔，更精確的診斷不僅能支持個人化療法，也能研判病人罹病風險，從被動治療邁向主動預防。
「目前的醫療體系是反應性的。我們在你生病後給予治療，而不是一開始就預防你生病。」庫利斯描述，「我認為預防性醫學會是醫界的未來。」
圖／2022唐獎生技醫藥獎得主彼得．庫利斯。唐獎基金會提供
彼得 · 庫利斯
出生：1946年
現職：Nanovation Therapeutics共同創辦人兼董事長、加拿大英屬哥倫比亞大學生物化學和分子生物學教授 學歷：英屬哥倫比亞大學物理學博士
榮譽：加拿大官佐勳章（2022）、加拿大蓋爾德納國際獎（2022）等 著作：《個人化醫療革命》（暫譯，The Personalized Medicine Revolution）
生技投資熱退燒，政府介入好時機
但庫利斯也提醒，想看見mRNA與LNP的平台技術在各領域開花結果，仍有不少基礎研究得做。例如想把藥物精準地送入腦中，目前唯一的途徑是直接進行腦部注射，但病患大概不會很喜歡。
身為十多間生技公司的共同創辦人，庫利斯承認，生技產業的投資熱度有點退燒，加上通膨、升息、戰爭等各種不利因素影響，今年籌資難度比去年提高不少。
不過，這也是政府介入的時機。庫利斯建議，政府可透過重點式資金扶植、鼓勵學者與產業合作或自己成立公司等方式，推動生技界的科學成果獲得商業化應用。
他解釋，研發藥物需要大筆資金，不一定易於從學術渠道取得。再加上讓藥品上市需要規模生產、申請各國認證等多元專業技能，企業會比學界更適合做這些事。經驗豐富的庫利斯也成立了「adMare」與「研究商業化卓越中心」（CECR）兩個非營利組織，協助學界將研究成果商業化，發展成對人類有益的產品。
庫利斯觀察，有著高水準的科學與製藥能力的台灣，相當有機會採納mRNA及LNP平台自行研發疫苗與藥物。考量台灣整體的科技實力，「我推測台灣很快就會成為業界的一大競爭者。」
兩年前，世界大多數人不知道LNP是什麼，也對mRNA沒有太大想像。卡里科的女兒蘇珊，是兩屆奧運金牌划船選手。她描述，在學校時，沒有人會介紹她是「mRNA科學家」。「大家都說，『你知道她女兒是奧運冠軍嗎？』大家記得我是奧運冠軍的媽，沒人談起mRNA。」卡里科說。
這可能並不好笑。因為大眾多不認識科學家，對他們的信任也在減少。「如果你請路人說出一個科學家的名字，他們可能會回答愛因斯坦。」卡里科說，「我想說，『可以說一個還活著的嗎？』」
人們知道許多運動員、演員的名字，「但他們和你的生活沒什麼關係。」卡里科說，「當你每天吃下一顆藥時，卻不會自問，『這顆藥救了我的命，不知道是哪些人做出來的？』」
兩人成名後，將負起公共溝通責任
兩位科學家都認為，即使公開演說、媒體採訪，壓縮了實驗室時間，但讓大眾知道自己在做什麼，也是相當重要的。這有助於打擊假訊息，並啟發更多年輕科學家。
「我們可能認為分子生物學太複雜了，大眾不會理解。」卡里科說，「但他們可以的。他們理解了PCR、理解了mRNA，我們只要簡化語言、找到好的比喻，大眾是能學習的。」
科學家們歷經新冠疫情的考驗，正在從經驗中學習如何更快、更安全地研發出更有效的藥物。社會大眾也可以負起守護公共衛生的部分責任。或許就從多記住一名在世科學家的名字開始。
圖／2022唐獎生技醫藥獎得主卡塔林．卡里科（左）、彼得．庫利斯（右）。唐獎基金會提供
【本文摘自遠見雜誌10月號；更多文章請上遠見雜誌官網：https://www.gvm.com.tw/】
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2019年底爆發的新冠肺炎疫情尚未落幕，疫苗開發也並未停下腳步。
其中，2022年，莫德納（Moderna）計畫產製30億劑疫苗，輝瑞∕BNT（Pfizer-BioNTech）疫苗估量更高達40億。而這兩支疫苗以前所未見的速度研發問世，也讓世人見識到信使核糖核酸（mRNA）的技術與威力。
儘管大筆投資、提前部署，與監管機構的滾動式審查，都是疫苗能光速達陣的原因，但若沒有無數科學家們經年累月的研究基礎，mRNA疫苗一開始就無法成真。
疫苗大抵以類似機制運作：讓免疫系統預先認識可能入侵的病原體，做好抵抗的準備，降低真正病原體致病的機率與嚴重性。
mRNA疫苗也是如此。但與傳統疫苗不同的是，mRNA疫苗並非注入弱化病原體，而是注入一份特殊蛋白質的「菜單」，讓人體自行產製出不具傷害性的蛋白，引發免疫反應，以獲取保護力。
說來簡單，做起來卻大不易。因為mRNA是一種不穩定的分子，在人體內幾分鐘就會降解。就算抵達細胞，也會被細胞膜擋住，進不去生產蛋白質的「廚房」（細胞質）。更糟的是，外來mRNA會觸發先天性免疫反應，讓施打者產生嚴重副作用，可以稱是「具毒性」（toxic）。
也因此，過去mRNA根本跨不過「有效」與「不致害」這兩大基本醫藥門檻。也難怪，在1960年代初發現mRNA以來，想鑽研它的學者並不多。其中一名，是生於匈牙利的生化學家卡里科（Katalin Kariko）。
卡里科舉家遷美拚研究
為了研究mRNA，卡里科攜家人移居美國。她曾只為了持續研究工作並保住居留權而吃盡苦頭。長達30年，她的研究不受學界權威重視，申請資金屢屢遭拒，但她仍是mRNA的堅定信徒。
在今年與魏斯曼一同領取羅斯分子醫學獎時，卡里科曾說，「如果疫情沒有爆發，沒有人會知道我的存在。但我一直都知道我的研究很重要。有一天，即使我不在了，會有人延續我的成果做些什麼。」
在《遠見》專訪中，卡里科再次強調：「科學是個團隊運動。」她自1998年起與賓大同事、免疫學家魏斯曼（Drew Weissman）合作，發現可以透過修飾mRNA中的核?，逃脫免疫監測。如今他們共同擁有這項技術的美國專利。
於是，毒性的問題解決了，但降解怎麼辦？2014年，魏斯曼找上加拿大生化學家庫利斯（Pieter Cullis），想知道他手上的一門技術能不能成為突破關鍵。
卡塔林．卡里科
出生：1955年
現職：BioNTech資深副總、美國賓州大學醫學院神經外科兼任教授
學歷：匈牙利塞格德大學生物化學與生物學博士
榮譽：拉斯克臨床醫學研究獎（2021）、《時代雜誌》2021年度英雄、耶魯大學榮譽博士等
庫利斯補上LNP關鍵拼圖
這套技術叫做脂質奈米顆粒（LNP）遞送系統，庫利斯團隊已經研究、改良了數十年之久。簡單來說，就是用奈米大小的脂質顆粒將藥物包住，遞送到目標器官進行治療。當時LNP已經成功保護mRNA進入人體、「打開」細胞膜完成遞送，但團隊並沒打算用它來做疫苗。
魏斯曼與卡里科認為LNP可能是個機會。庫利斯轉述魏斯曼對他說的話，「讓我們看看這能不能用來做疫苗。」
結果，它可以，而且很有效。雙方也開始以LNP包裹修飾mRNA的方式，研發流感疫苗。卡里科、庫利斯解釋，許多人或許認為新冠肺炎是mRNA疫苗的初試啼聲，但在此之前mRNA疫苗已經進行過小規模的人體實驗。這也是為什麼當疫情爆發時，會有一個現成的技術平台可以即刻轉做新冠疫苗研發。
庫利斯表示，「（疫苗）看起來好像研發很快，但背後的技術其實都是數十年的累積。」
這次mRNA疫苗在全球範圍大規模施打，產生了大量資料供全球科學家們研究。卡里科與庫利斯皆直言，這對未來調整疫苗、降低副作用，都有很大幫助。
卡里科承認，2020年時疫情告急，科學家們沒有餘裕慢慢透過實驗測定最理想的劑量，也還未能確定第二針相隔多久再打最好，而必須在有限的時間、有限的資料中，確保疫苗會有效。
兩人認為，意在引發免疫反應的疫苗可能無論如何都多少具有副作用。但如今有了大量的現實施打數據，科學家們可以設定更精準的劑量，或是替換某些可能在部分族群導致特定不良反應的成分，降低疫苗副作用。
打過疫情一役，讓mRNA相關研究紛紛加速，且絕不限於傳染病疫苗。「從癌症到心臟疾病、動脈粥狀硬化、阿茲海默症，各界學者都在研究如何使用這種藥物來治療這些疾病。」庫利斯指出，「這是醫藥界的興奮時刻。」
卡里科表示，mRNA研究目前有幾大趨勢。一個是為還沒有疫苗的疾病研發出疫苗，例如HIV。另一個是研發多效型疫苗，這可能是泛冠狀病毒的通用疫苗，或是同時可對抗新冠肺炎及流感的疫苗。
另一種進路，是用mRNA平台為已有療法的疾病，製作更低價的疫苗療法。例如傳統免疫療法，需從病人體內取出細胞，在無菌環境純化、培養，再輸回病人體內，整個過程既昂貴又耗時。標靶mRNA技術可以加速流程，甚至不需要取得病人細胞，也可在實驗室合成所需的mRNA。
卡里科認為，這項技術平台的革命性意義在於讓許多藥品的研發更快、也更便宜。即使目前還很難說究竟可以將價格壓得多低，但能降低病患接受治療過程中的不適。「當病患只需要打完一針就可以回家，」她說，「這一定會是更方便的。」
庫利斯也指出，mRNA藥物具有高度個人化的潛力。這能加速個人化醫療的發展，也有機會顛覆現有醫學體系。近來，血液分析、甚至是基因分析變得更加可負擔，更精確的診斷不僅能支持個人化療法，也能研判病人罹病風險，從被動治療邁向主動預防。
「目前的醫療體系是反應性的。我們在你生病後給予治療，而不是一開始就預防你生病。」庫利斯描述，「我認為預防性醫學會是醫界的未來。」
彼得 · 庫利斯
出生：1946年
現職：Nanovation Therapeutics共同創辦人兼董事長、加拿大英屬哥倫比亞大學生物化學和分子生物學教授 學歷：英屬哥倫比亞大學物理學博士
榮譽：加拿大官佐勳章（2022）、加拿大蓋爾德納國際獎（2022）等 著作：《個人化醫療革命》（暫譯，The Personalized Medicine Revolution）
生技投資熱退燒，政府介入好時機
但庫利斯也提醒，想看見mRNA與LNP的平台技術在各領域開花結果，仍有不少基礎研究得做。例如想把藥物精準地送入腦中，目前唯一的途徑是直接進行腦部注射，但病患大概不會很喜歡。
身為十多間生技公司的共同創辦人，庫利斯承認，生技產業的投資熱度有點退燒，加上通膨、升息、戰爭等各種不利因素影響，今年籌資難度比去年提高不少。
不過，這也是政府介入的時機。庫利斯建議，政府可透過重點式資金扶植、鼓勵學者與產業合作或自己成立公司等方式，推動生技界的科學成果獲得商業化應用。
他解釋，研發藥物需要大筆資金，不一定易於從學術渠道取得。再加上讓藥品上市需要規模生產、申請各國認證等多元專業技能，企業會比學界更適合做這些事。經驗豐富的庫利斯也成立了「adMare」與「研究商業化卓越中心」（CECR）兩個非營利組織，協助學界將研究成果商業化，發展成對人類有益的產品。
庫利斯觀察，有著高水準的科學與製藥能力的台灣，相當有機會採納mRNA及LNP平台自行研發疫苗與藥物。考量台灣整體的科技實力，「我推測台灣很快就會成為業界的一大競爭者。」
兩年前，世界大多數人不知道LNP是什麼，也對mRNA沒有太大想像。卡里科的女兒蘇珊，是兩屆奧運金牌划船選手。她描述，在學校時，沒有人會介紹她是「mRNA科學家」。「大家都說，『你知道她女兒是奧運冠軍嗎？』大家記得我是奧運冠軍的媽，沒人談起mRNA。」卡里科說。
這可能並不好笑。因為大眾多不認識科學家，對他們的信任也在減少。「如果你請路人說出一個科學家的名字，他們可能會回答愛因斯坦。」卡里科說，「我想說，『可以說一個還活著的嗎？』」
人們知道許多運動員、演員的名字，「但他們和你的生活沒什麼關係。」卡里科說，「當你每天吃下一顆藥時，卻不會自問，『這顆藥救了我的命，不知道是哪些人做出來的？』」
兩人成名後，將負起公共溝通責任
兩位科學家都認為，即使公開演說、媒體採訪，壓縮了實驗室時間，但讓大眾知道自己在做什麼，也是相當重要的。這有助於打擊假訊息，並啟發更多年輕科學家。
「我們可能認為分子生物學太複雜了，大眾不會理解。」卡里科說，「但他們可以的。他們理解了PCR、理解了mRNA，我們只要簡化語言、找到好的比喻，大眾是能學習的。」
科學家們歷經新冠疫情的考驗，正在從經驗中學習如何更快、更安全地研發出更有效的藥物。社會大眾也可以負起守護公共衛生的部分責任。或許就從多記住一名在世科學家的名字開始。
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