身體守護者：雙特異性磷酸酶-2～國立中正大學蔡少正校長獲邀到中國醫藥大學專題演講闡述科研團隊創新研究成果

台灣的癌症治療研究進步快速；國立中正大學蔡少正校長帶領科研團隊透過一系列實驗發現，雙重特異性去磷酸酶DUSP2在人類癌症中扮演的重要角色及其複雜的調控功能，DUSP2是一個關鍵的腫瘤抑制因子，恢復其活性可能成為一種潛在的抗癌策略；這項研究不僅具有重要的學術價值，還為開發新的癌症治療方法帶來了希望。

蔡少正校長曾任科技部生科司司長並榮獲美國實驗生物醫學學會傑出科學家獎，12月17日獲邀至中國醫藥大學教師發展中心〔校長講座〕以「The body guardian:Dual specificity phosphatase-2」為題發表專題演講，此次以實體在水湳校區卓越大樓史丹佛講堂與英才校區採webex線上並行方式，由王陸海副校長主持，學校教職員及附設醫院醫事人員參與踴躍，歷時九十分鐘的精彩演講，讓聆聽師生深受啟發。

國立中正大學蔡少正校長以其一貫親切幽默且博學的風格，深入淺出地引導聽眾瞭解台灣的癌症治療研究進步發展，與研究團隊關於DUSP2(Dual Specificity Phosphatase-2)基因的研究成果，深入探討了DUSP2蛋白在癌症發展中的關鍵角色，並提出了以DUSP2為靶點的潛在治療策略。

蔡少正校長的研究從探討腫瘤微環境中的低氧現象出發，進而發現雙重特異性去磷酸酶DUSP2在人類癌症中扮演的重要角色及其複雜的調控功能；這場演講闡述了DUSP2在癌症發生與發展中的多重功能，包括其在細胞訊號傳遞、腫瘤微環境、血管新生、淋巴管新生、癌細胞幹性及抗藥性等方面的影響。

研究團隊發現DUSP2基因在缺氧環境下於多種癌症中表達量下降，導致細胞訊號傳遞失調，進而促進癌症的生長、轉移和抗藥性；經透過一系列實驗，包括細胞實驗、動物實驗和生物資訊分析，闡明DUSP2基因在大腸癌發展中的作用機制，並探討了可能的治療策略，例如抑制HIF-1α或應用特定藥物來恢復DUSP2的表達。此外，研究也延伸至胰臟癌，發現DUSP2基因的缺失與胰臟癌早期轉移相關，並發現細胞利用胞外囊泡(EV)傳遞訊息的新機制。

蔡少正校長演講闡述科研團隊創新研究策略內容：

1.DUSP2的基本功能與調控機制

DUSP2屬於雙重特異性磷酸酶(dual-specificity phosphatases, DUSPs)家族中的一員，主要功能是調控細胞內的訊息傳遞。DUSP2的主要作用是去磷酸化MAP激酶(MAP kinases)，包括ERK、JNK和p38。這些MAP激酶在細胞的生長、分化、凋亡和存活過程中扮演關鍵角色。DUSP2透過去除MAP激酶上的磷酸基來抑制其活性。這是一種負向調控機制，可以防止細胞過度活化。

蔡校長將DUSP2的功能比喻為細胞內的「煞車」，當細胞接收到刺激訊號時，DUSP2會活化並終止訊號傳遞。DUSP2的作用機制相對複雜，它需要識別MAP激酶上的特定磷酸化位點才能發揮作用。

2.低氧環境(Hypoxia)對DUSP2的影響

研究發現，在低氧的腫瘤微環境中，DUSP2的表現量會顯著下降。這種現象在多種實體腫瘤中觀察到，包括子宮頸癌、乳癌、大腸癌和胰臟癌等。DUSP2的下降會導致MAP激酶的活化增加，進而促進腫瘤細胞的增殖、存活、轉移以及產生抗藥性。在缺氧的腫瘤細胞中，HIF-1α的活化會抑制DUSP2的表現，進而造成腫瘤的發展。

3.DUSP2與癌症的關聯

DUSP2的失活與多種癌症的發生發展有關，包括子宮頸癌、大腸癌、乳癌、卵巢癌和胰臟癌等。大腸癌：在低氧環境下，DUSP2的表達量下降，導致MAP激酶持續活化，促進腫瘤生長。研究團隊發現，在大腸癌組織中，DUSP2的表達量明顯低於正常組織。缺乏DUSP2會導致癌細胞幹性的增加，增強腫瘤的自我更新和抗藥性。胰臟癌：DUSP2的表達量下降與淋巴管新生(lymphangiogenesis)和癌細胞的早期擴散有關。DUSP2的下降會導致 VEGF-C分泌增加，並透過細胞外囊泡(EVs)傳遞到遠端，促進淋巴管的形成。研究還發現，胰臟癌細胞可以通過淋巴管擴散到遠端組織，這是胰臟癌難以治療的原因之一。

4.DUSP2調控機制與治療策略

研究顯示，恢復DUSP2 的活性可以抑制腫瘤生長，誘導癌細胞凋亡，並增強化療效果。HDAC抑制劑(HDAC inhibitors)可以增加DUSP2的表達，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。某些新穎的藥物，如B369和B390，可以恢復DUSP2的活性，並抑制腫瘤生長。這些藥物是先透過connectivity map找到相關作用機制和可能的標靶藥物，再和國內專家合作，合成藥物品所產出的。該工具可以分析基因表達數據，並尋找與特定基因表達模式相反的藥物。研究也發現，在胰臟癌中，DUSP2的缺失會促進VEGF-C分泌，進而增加淋巴管生成及癌細胞轉移。因此，抑制VEGF-C或其受體信號可以作為治療策略。此外，研究還發現，DUSP2的缺失會增加癌細胞的上皮間質轉化現象，促進腫瘤轉移。因此，針對EMT通路的抑制劑也可能是治療策略之一。

5.DUSP2與腫瘤微環境的交互作用

血管新生(angiogenesis)：DUSP2的缺失會促進腫瘤血管的生成，使腫瘤獲得更多養分和氧氣。研究發現，DUSP2的缺失會導致大腸癌細胞內IL-8的表達增加，進一步促進血管新生。而在胰臟癌中，DUSP2的下降與淋巴管新生有關，會增加VEGF-C 的分泌，促進淋巴管形成，加速癌細胞轉移。研究團隊發現，癌細胞可以通過細胞外囊泡(EVs)將VEGF-C運輸到遠端，促進淋巴管的形成。

6.DUSP2與beta細胞和糖尿病的關聯

胰臟中的beta細胞具有非常高的DUSP2表達。DUSP2與beta細胞中的 胰島素分泌有關。在beta細胞中剔除DUSP2會導致其功能異常。這顯示DUSP2可能與胰臟癌和糖尿病之間的關聯有關，因為胰臟癌患者常伴有糖尿病。這也暗示了透過調控 DUSP2 來影響beta細胞功能，進而控制胰臟癌發生的可能性。

7.研究中使用的工具和方法

研究團隊開發了一個the binding element searching tool(the BEST)來尋找HIF調控的基因。該研究使用了多種細胞系、動物模型和臨床樣本來驗證研究結果。該研究使用了connectivity map來尋找可以恢復DUSP2表達的藥物，該研究使用single-cell sequencing技術來研究不同細胞群體的DUSP2表達，研究團隊還使用了其他生物技術方法，如免疫染色、西方墨點法、即時定量PCR和電子顯微鏡等，以驗證他們的發現。