王惠珀感懷隨筆》一個科學家與歷史的不解之緣

閱讀歷史故事是人生樂事，演義的精采激發我在新藥設計發明上的靈感，就從「三國演義」說起。

作者/王惠珀

《前言》

最近寫了幾篇秦嶺、河西走廊與華夏文明的文章，讀者說：「您是科技人，還擁有如此深厚的歷史觀。」

不是的，是歷史的加持讓我變成思想活蹦亂跳的科學家。

我以教授「藥與身體的夥伴關係」為本業，研究如何讓外來物(藥、食)入境(身體)問俗，表現最優化(增效減毒) ，才能避免用藥風險。

這是一門行為科學，因此威脅人類生存、生命的政治(厚黑學)、戰爭(戰略)、文化、歷史，就成為整體思考生命科學的基本功。

筆者小時候以閱讀歷朝演義打發暑假，往後教書就引用歷史故事講授「藥的肚裡乾坤」。從事研究時，這些故事也會從記憶裡跳出來插上一腳，給我靈感。我們團隊引用歷史設計新藥，也產出不少多國專利。

歷史上最精采的故事當屬《西遊記》及《三國演義》，所以我早就是孫悟空和諸葛亮的粉絲。就來說說歷史結合現代科技，可以蹦出什麼樣的故事吧。 (三十六計新譯－談中華文化與藥物設計，景福醫訊，1995，p.78-p.81)

智多星孫悟空和諸葛亮是筆者的粉絲，國科會傑出科技獎長庚大學吳明道教授在筆者得到發明獎時，贈送二尊孫悟空銅雕，具有深意。

《藥的肚裡乾坤》

從藥的演進史觀之，早期的藥採直搗黃龍，但用拳頭喧賓奪主力道不夠，需以多(吃)取勝，終歸是笨方法。因此藥物設計家知道要有戰略，一則用神奇子彈(magic bullet)，一則掐脖子，掐在生化流程的速率決定步驟，才能致勝。畢竟子彈勝於拳頭，而戰爭要炸橋不要炸沙漠，對吧？

然而子彈不長眼，亂槍打鳥會傷及無辜(化療藥)，於是藥學家又提出神槍手 (magic gun，彈道導彈飛彈)的概念，於是投石問路之計產出一波波標靶抗癌藥及逐酸之夫的胃潰瘍治療藥。

神奇子彈加上神槍手，是否就天下無敵了呢？未必。因為戰爭不能只靠戰術，要有低盪(détente)的政治藝術。三國時諸葛亮懂，魯肅懂，現代季辛吉也懂，只有拜登、蔡英文及賴清德不懂。

搞藥的發明家們也懂，且舉阿斯匹林為例。它具有低盪的智慧，在體內到處哈啦，卻不傷無辜(非處方藥)，只有當環氧合酶(COX)引狼入室，讓它成為入幕之賓在酶的活化區被活化時，會使出回馬槍將COX一槍斃命，達到消炎作用。這一招西方稱之木馬屠城，東方叫做笑裡藏刀(口蜜腹劍)，跟成吉思汗的老二在銀川西夏公主的香閨被剪掉而致死的故事，如出一轍。

類此道者，還有抗癌藥5-FU。有趣的是G. Hitchings發現5-FU的抗癌機轉是木馬屠城計而獲得諾貝爾獎時，已是臨床糊塗使用5-FU三十年以後的事了。

Sulbactam及Clavulanic acid本身不抗菌，用於抑制細菌的水解酶(作用機轉也是木馬屠城)，以預防盤尼西林及頭孢菌素類抗生素被細菌水解酶幹掉而產生抗藥性。有趣的是這兩個圍魏救趙的藥是細菌單離出來而不是科學家發明的藥。道高一尺魔高一丈，人類再也不能自稱萬物之靈了。

西安事變，張學良擒蔣失敗被軟禁，老蔣將他調虎離山，破了東北軍，改寫了中國近代史。運動員使用禁藥，尿液檢測查不出來，卻查出治療痛風的藥probenecid，把奧委會耍得團團轉，用的也是調虎離山之計。因為probenecid在腎臟搶搭「排泄公車」的能耐一流，擠不上車的禁藥只好留在體內，因此驗尿時只見probenecid，未見禁藥。

《藥物設計的影舞者》

三國時，司徒王允藉貂蟬引呂布殺董卓，演活了三角關係的連環計，很多荷爾蒙藥物用的也是此計。Trimethoprim加磺胺藥Sulfamethoxazole聯手抗菌，用的則是落井下石(synergistic)的連環計。

筆者的團隊也拿雙胜肽「D-PhG-Levodopa」作為抗帕金森氏症老藥Levodopa的前驅藥，跟身體合作，演出一齣「就地取材(小腸公車)→(雙胜肽)暗渡陳倉→(肝代謝)金蟬脫殼→釋出原藥」連環計。

Levodopa是一種胺基酸，它在小腸靠「胺基酸公車」吸收，但它搶公車的能耐不如食物氨基酸，因此口服吸收差且吸收不穩定。D-PhG也是一種胺基酸，但這老兄在小腸搶搭另一種公車(雙胜肽PepT1)的能耐一流，而且PepT1是國光號(一路拉客)，不是市公車。

我們於是拿D-PhG當藥引子，合成雙胜肽D-PhG-Levodopa。兔子的口服吸收率試驗中，顯示該雙胜肽在體內釋出levodopa的生體可用率83%±18% (n=10)，是口服原藥levodopa的31倍(美國及台灣專利，1997)。

也就是說，藥、食品要到身體(in vivo)去歷練才能見真章。誰說科學歷練不夠的高端疫苗可以用？誰說賣健康食品致富的大咖，可以當國策顧問來告訴我們健康食品很健康？

身體是個大社會，有公車(A負責吸收)、銀行(D負責儲藥)、ATM (M負責代謝)以及垃圾車(E負責排泄)。知己(藥)知彼(身體)才能智慧用藥。筆者團隊與身體合作，就地取材式設計levodopa前趨藥示意圖。

《結語》

這是歷史為我的科技本業加持的故事。誰說歷史不重要？教育部將「中國史」從課綱剔除，就知道是一群沒有識見的蠢材在制訂鳥籠政策。飛不出去的鴕鳥能訂出甚麼好的政策呢？

王惠珀，台灣桃園人，台大藥學院學士、美國密西根大學藥學博士。曾任台大醫學院藥學院（系）教授及系主任、長庚大學醫學院天然藥物研究所創所所長、台北醫學大學藥學院長、行政院衛生署藥政處處長等職。專長涵蓋新藥設計開發及藥事管理。

其新藥研究曾獲十五國四十一項發明專利，及獲頒經濟部「國家發明獎」等多項發明與研究貢獻獎，並列名當代名人錄及國際年度專業人士。

王惠珀在藥政管理上致力於以智財權管理藥品之學名藥立法、推動優良藥品製造規範等，以及促成健保藥價「三同政策」。此外並曾開啟專業橋接庶民的「全民用藥教育」計畫、「人民的眼睛」計畫，蓄積藥師參與社區公共衛生及長期照護的能量，獲得行政院「參與及建立制度獎」、藥師典範獎。

其在《優傳媒》所撰專欄，榮獲第20屆卓越《新聞評論獎》。