張金堅：壓力會造成癌症嗎？
本文摘自<常春月刊>505期
文／張金堅
在過去，壓力是否造成癌症一直是爭議的問題，最近諸多學者熱衷研究這方面的議題。對於長期累積的壓力，諸如工作忙碌、職場不順、焦慮、憂鬱，乃至於孤獨及社會隔離，都會啟動身體的神經內分泌系統的訊息傳遞變化及一些壓力荷爾蒙產生，諸如皮質醇（cortisol）、腎上腺素（epinephrine）、正腎上腺素（norepinephrine）等。
同時一些研究還證實與免疫抑制及慢性發炎有關，進而導致癌症的發生、進展及轉移，更有甚者，癌症患者經過治療後已在康復階段，如仍處於長期壓力之下，則易使癌症復發或轉移，本文將詳細闡述，並分享給讀者。
壓力有急性與慢性之別？
基本上壓力有急、慢性之分，急性壓力往往是處於臨時發生的緊急狀況，如突然發生的攻擊或逃脫的情況，此時在腦部會迅速啟動情緒認知系統及因應壓力的調整策略，做出及時反應與行動，此種急性壓力，是短暫的，對身體是有益的。但慢性壓力則對身體的健康有負面的影響。
簡言之，慢性壓力是指一些生活或職場上長期累積的心理壓力，諸如上述工作不順利、職場忙碌、孤獨，乃至社會隔離等。由於經年累月長期存在，揮之不去，導致生理、心理上受到影響，像失眠、腸胃不適、胃口不佳、心理焦慮、抑鬱，甚至引起心血管疾病及本文所要探討的癌症。
應付人類長期慢性壓力兩大系統
人類如果長期處於慢性壓力的情境下，身體就會啟動兩大系統因應與調適，第一為HPA系統（下視丘—腦下垂體—腎上腺系統，hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis），另一系統為自律神經系統（包括交感及副交感神經系統），茲詳述如下：
◎下視丘—腦下垂體—腎上腺系統（HPA系統）
HPA系統是身體壓力反應的重要組成部份，負責調節人類對壓力反應的起源在下視丘（hypothalamus），外側有一種叫做下視丘泌素／食慾素（Hypocretin／Orexin）神經元，簡稱「HO神經元」。HO神經元主要負責調節清醒和食慾等作用，它除了控制睡眠、晝夜節律、能量代謝以外，更重要的是應付慢性壓力的源頭。
HO神經元的軸突伸展到下視丘旁室核（paraventricular nucleus）的神經元，當面臨壓力時會引發腎上腺素皮質激素釋放激素（皮釋素，corticotropin-releasing hormone, CRH）的釋放。CRH會促使腦下垂體分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），隨後ACTH會通過血液傳遞到腎上腺，刺激腎上腺釋放皮質醇（cortisol）。所以最源頭的HO神經元受壓力刺激，最後會導致糖皮質激素（glucocorticoid）的產生，如皮質酮（prednisolone）、皮質醇（cortisol）的升高。皮質醇是一種身體應對壓力、代謝調節及炎症控制的激素。
HPA系統是靠反饋迴路運轉，當皮質醇存在的量上升，會向下視丘及腦下垂體釋出訊息，使CRH及ACTH之產量減少，確保身體因應各種壓力達到平衡，並防止過度激活。
另外，CRH有關的神經元所釋放的CRH可作用於腦中的藍斑（locus coeruleus，位於腦斡的腦橋部分）的受體並與其結合，導致另一周邊自律神經系統（即交感神經及副交感神經）的啟動。
◎自律神經系統
處於長期慢性壓力下，除了啟動HPA系統外，亦會透過藍斑傳達訊息給脊髓，激活自律神經系統（包括交感與副交感神經），交感與副交感神經彼此互相制衡，以下的探討主要以交感神經為主。
交感神經被慢性壓力激活後，會由其神經纖維分泌正腎上腺素（norepinephrine），亦會由腎上腺髓質部釋放出腎上腺素（epinephrine），這些壓力荷爾蒙會作用到身體的各個器官，與各個器官的腎上腺素受體或正腎上腺素受體結合，而引發各種生理作用，諸如增加糖質新生（gluconeogenesis）、糖解作用（glycolysis）、蛋白水解（proteolysis）及脂肪分解（lipolysis）等，強化新陳代謝的分解作用，如血糖上升、心跳加快，這些生理作用增強，會激活腦部的敏感度，導致血管收縮，甚至影響心脈傳導速度的變化（如圖一），當然也會影響到免疫功能、炎症反應等，進而導致癌症的發生，或使癌症的侵襲性變強，甚或轉移。
壓力與免疫、發炎及癌症進展的關係
如前所述，根據最新的臨床研究顯示，長期慢性的壓力會透過HPA及SNS（交感神經）兩大系統，釋出三大壓力荷爾蒙：腎上腺素、正腎上腺素及糖皮質激素（亦叫糖化皮質類固醇，glucocorticoid），而在腫瘤微環境中與其對應的腎上腺素受體（AR）及糖化皮質類固醇受體（GR）結合，促使腫瘤加速擴大，而且使其侵襲性增強，甚至轉移至其他器官，此時會造成腫瘤微環境中之免疫抑制與慢性發炎。
在免疫抑制方面，會使一些免疫抑制有關的細胞增加，諸如M2巨噬細胞極化增強、骨髓衍生抑制細胞增強、調節T細胞激增。而保護性免疫反而弱化，例如自然殺手細胞、樹突細胞，CD8+毒殺性T細胞及輔助性T細胞明顯減少。還有些保護性的細胞激素諸如IFN-γ（γ干擾素）等均減少，使腫瘤微環境的免疫系統均遭摧殘破壞，反而營造腫瘤壯大或轉移的良好條件（如表一）。
至於慢性炎症現象在長期壓力下亦會明顯呈現，像介白質-6、介白質-10、轉化生長因子-β之濃度均上升，因而產生嚴重的慢性發炎，使腫瘤變大，侵襲性也變強，甚至推波助瀾，有利癌症轉移。（如圖二）
另外更值得一提的是，根據Dr. Vasiliki在2023年的一篇綜述裡特別強調上述三種壓力荷爾蒙在腫瘤產生的起始（initiation）、進展（progression）乃至轉移（metastasis）都扮演重要角色。在起始階段（initiation）與基因不穩定、DNA損傷、DNA修復不佳、P53降解下調、c-Myc與Src-1上調有關，此等均與惡性轉化有密切關係。
至於在腫瘤進展及擴增則涉及血管新生及細胞外基質（Extracellular matrix, ECM）調節不當、MMPs（基質金屬蛋白酶）增加，還有表皮間質化（EMT），這些都與這三種壓力荷爾蒙有關。至於轉移方面，依目前的研究報告指出，可能與多種基質金屬蛋白酶營造轉移利基（Metastatic niche）有關。（如圖三）
在慢性壓力情況下，如何防癌及避免癌症再發？
綜上所述，根據流行病學及臨床觀察，證實慢性壓力與癌症的發生及進展有關。有些透過三種壓力荷爾蒙直接作用於癌細胞、有些間接透過免疫逃脫或免疫抑制，亦可透過腫瘤附近的交感神經纖維的作用，使腫瘤坐大或侵襲，甚至轉移，但到目前為止，尚無法針對這些機轉提供有效的治療方法。根據2023年《生醫科學》期刊的一篇綜述裡作者收集一些相關的臨床試驗，認為有機會找出對應的治療方法，但仍充滿挑戰。到目前為止，大約分成①使用藥物的方法②非藥物方法兩大類，茲分述如下：
❶使用藥物使用方法：
目前最常是利用β-腎上腺素阻斷劑（β-blocker），或合併糖化皮質類固醇受體拮抗劑（GR拮抗劑），來對抗腎上腺素的壓力荷爾蒙及其相關受體（AR及GR）。截至2023年為止，已在各類癌症進行第一期至第三期臨床試驗，其中有些顯示正面結果，如合併一些化療、放療，甚至標靶或免疫治療，亦有成效，但僅止零星小型的臨床試驗，所以尚無法全面而且廣泛應用，不過值得再繼續進行臨床試驗以證實其成效。
❷非藥物的治療法：
包括（i）心理治療、（ii）規律運動、（iii）正確飲食及一些草藥之使用等，茲分述如下：
（i）心理治療：目前有正念減壓、冥想、靜坐及調息等，其中以正念減壓確有成效。根據Lengacher等人在2016年於知名臨床腫瘤期刊《JCO》證實，正念減壓可以降低一些有害的發炎因子及壓力荷爾蒙（皮質醇等），而且增加自然殺手細胞的活性。另外，Hallen及Carilson分別在《Cancer》及《Ann. Oncolo》等期刊證實正念減壓可使疲勞、失眠等症狀獲得統計上有意義的改善，但這些臨床觀察大部份表現在乳癌病人身上外，亦有其他癌症的零星報告。
（ii）規律而且有一定強度的運動：包括Carn、Oto等人在2021年《JNCI》發表，針對乳癌病人在化療治療前、中、後，能夠進行規律的運動，確實可以增長存活期，而且降低復發風險。而後相繼有很多學者證實，除了運動以外，瑜伽亦可降低有害的發炎因子，而且可以增強CD8+毒殺性T細胞的活性，還可以改善焦慮、疲勞、不安等症狀。但這些學者也強調應該再收集更多病人、更多種類的癌症、更長的追蹤時間，則更可強化並證明規律運動的功效。
（iii）飲食及草藥：到目前為止，大多認為地中海飲食、挪威飲食及日式飲食，加上低熱量的食材合併規律運動，可以解除焦慮、憂鬱、恐慌、不安等症狀，使長久累積的壓力得以舒緩。另外在乳癌患者亦有隨機臨床試驗證實確有療效，值得強烈建議。至於使用草藥如俗稱南非醉茄，或稱印度人蔘（Withania somnifera），有些報告指出，可以紓壓、減輕焦慮、解除疲勞，甚至防止癌症發生，但缺少雙盲臨床試驗，所以尚無法強烈建議使用。
結語
人的一生必然面對壓力，好壞參半，一直是專家爭相討論的議題。基本上，短期壓力如果應付得宜，能夠承受反而是正面的，即所謂「挑戰反應（challenge response）」，在接受挑戰時，可使心跳加快，血液含氧量增加，可以使人興奮，反而有益健康。但如果承受壓力過大或太長時間，則變成「威脅反應（threat response）」，此時反而造成焦慮、不安、恐慌，導致血管收縮，流向腦部血液變少，啟動下視丘—腦下垂體—腎上腺系統及自律神經系統，促使交感神經活動變強，分泌正腎上腺素，也促使腎上腺分泌皮質醇及腎上腺素等壓力荷爾蒙，反而造成免疫抑制、慢性發炎，甚至產生心血管疾病或癌症。
所以如何化阻力為助力，使挑戰反應取代威脅反應，使免疫功能強化，不好的發炎因子減少，對人體的健康是非常重要。如何使用一些壓力荷爾蒙的拮抗劑，目前已有一些臨床試驗證實有效，但仍未全面展開，所以有待更多、更長的第三期臨床試驗來證實，才能廣泛應用。
至於一些像正念減壓、調息、靜坐、瑜伽、規律的運動、飲食的正確選擇，及傳統醫學的中草藥，也是可以透過正統醫學的臨床試驗證實有效後建議應用。
（圖片來源：Dreamstime/典匠影像）
- 記者：常春月刊
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